Blog Scire
Letteratura medica per la pratica clinica
Danilo di Diodoro – Informazione scientifica applicata – Azienda Usl di Bologna
 
Di seguito i post pubblicati in questa sezione, in ordine cronologico.
 
 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 12/11/2008 alle 09:24:58, in Post)

Mercoledì 12 novembre 2008

Sarebbero molti di più gli operatori sanitari disposti a ragionare con i criteri dell’Evidence Based Medicine (EBM) e a praticarla nella loro attività quotidiana, se solo avessero a disposizione prove di efficacia affidabili, chiare, sempre a portata di mano, comprensibili anche per chi non si intende di epidemiologia e statistica medica. Ah… se si potesse praticare l’EBM senza dover percorrere il sentiero spesso arduo e incerto della ricerca e della valutazione critica degli articoli scientifici (cosiddetto critical appraisal), siano essi articoli primari (ad esempio degli RCT - Trial Randomizzati e Controllati), siano essi articoli secondari, (ad esempio delle revisioni sistematiche). Valutazione critica che richiede sempre comunque la conoscenza di elementi di epidemiologia clinica e di un po’ di esperienza specifica.

Ma è davvero possibile? Lo sarà mai? Se ne sta discutendo in questi giorni sulla lista internazionale dedicata all’EBM . Tutto è partito da una mail di Jon Brassey del TRIP Database, il quale ha ipotizzato il seguente scenario: “C’è un medico indaffarato che ha poco tempo per rispondere a un quesito clinico.
Fa una ricerca rapida sull’argomento e trova 5 abstract che considera decenti.
Ha due possibilità: legge un solo articolo ma in full-text, oppure legge i cinque abstract. Quale comportamento pensate sia il migliore?”

Si è subito scatenata una sequenza di risposte, che ha dimostrato come anche tra gli iscritti a una lista internazionale di EBM ci sia la consapevolezza del fatto che, al di là di quanto viene insegnato ai corso di EBM, nella pratica clinica gli atteggiamenti reali sono molto più spicci. Chi si mette davvero a rifare i conti agli RCT per ricavare gli NNT (Number Needed to Treat), ossia il numero di pazienti da trattare perché uno di essi riceva un reale beneficio dal trattamento?

Chi davvero va a vedere se la popolazione entrata in quello studio rispecchia il paziente che in quel momento ha davanti? Eccetera eccetera. Chi, insomma, fa quel critical appraisal che con tanta pazienza viene spiegato nei corsi di EBM? Il tempo, forse ancor più della mancanza degli strumenti conoscitivi, è l’aspetto maggiormente limitante. Nella discussione è stato detto che quindi la comunità degli esperti di EBM deve impegnarsi a trovare il modo di confezionare le prove di efficacia in maniera che siano compatibili con i tempi e la mentalità del medico pratico, che non sempre può o vuole diventare anche un esperto di epidemiologia clinica.

So che forse qualcuno scuoterà la testa, pensando che non c’è alternativa allo sviluppo delle capacità personali di critical appraisal. Ma la realtà è che forse la maggior parte dei medici pratici ritiene che non sia suo compito procedere all’analisi critica della letteratura medica. Il medico pratico si aspetta che questo procedimento avvenga a monte e che qualcuno gli fornisca risultati sui quali può contare. In realtà, questo in parte già avviene. Con le revisioni Cochrane, ad esempio, visibili nella Cochrane Library, ma purtroppo non credo che basti. Le revisioni Cochrane sono ancora lontane da quell’oggetto sintetico e a portata di mano che il medico pratico si aspetterebbe di avere a disposizione. Forse gli abstract delle revisioni, magari quelli scritti in linguaggio semplificato, si avvicinano maggiormente alle sue aspettative, ma è comunque ancora troppo elaborata la loro ricerca, senza contare che, almeno nella fonte originale, gli abstract sono in lingua inglese, il che è un ostacolo per molti. Però c’è Clinical Evidence, dirà qualcuno, di cui esiste anche la versione in italiano, e che riporta le prove di efficacia chiare e sintetizzate. Certamente Clinical Evidence rappresenta un sommario di prove di efficacia ben fatto ed è un ottimo punto di riferimento, ma non so quanti lo utilizzino poi nella pratica clinica. Forse non è ancora lo strumento ideale per un medico che vuole risposte precise e rapide.

Credo che bisognerà aspettare l’arrivo di nuovi sistemi di presentazione dei risultati della ricerca già sottoposta a critical appraisal. Sistemi che devono consentire al medico pratico di poter accedere alle poche informazioni che gli interessano nel momento in cui è alle prese con il paziente reale, e che possano essere consultati, in piena fiducia, anche le dieci o venti volte al giorno in cui ce n’è bisogno. Senza imbarcarsi nella lettura di ponderose linee guida, ma anche senza dover combattere corpo a corpo con numeri decimali, frazioni, rischi relativi, odds ratio e intervalli di confidenza. Secondo quanto ha scritto Terence Harrison nella lista di EBM, è solo questione di tempo. Tra una decina di anni guarderemo al sistema attuale di ricerca bibliografica e critical appraisal della letteratura medica come a una stramberia del passato. Avremo infatti a disposizione piattaforme informatizzate che ci dispenseranno le informazioni essenziali che ci servono per la pratica clinica, costantemente aggiornate in automatico man mano che nuove prove di efficacia emergono, e ce le dispenseranno proprio al momento in cui ne avremo bisogno, né prima né dopo. Nessun rompicapo coi numeri, nessuna necessità di leggere lunghi articoli o lunghe revisioni, nessuna strategia di ricerca da definire. Sarà una pacchia, sperando sempre che qualcuno non s’inserisca nella stanza dei bottoni per manipolare l’informazione a proprio tornaconto.

Potremo mai davvero fidarci e abbandonare il sano scetticismo generato da oltre 15 anni di EBM, come ricordano Victor Montori e Gordon Guyatt in un recente commento su Jama (1)?

Per leggere la bibliografia citata nel Post clicca sui link:

1) Victor Montori, Gordon Guyatt. Progress in Evidence-Based Medicine
JAMA.2008;300(15):1814-1816.

http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/300/15/1814

 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 03/11/2008 alle 17:59:58, in Post)
Lunedì 3 novembre 2008

Visto che continuano a ricevere articoli scritti male, e che spesso sono anche basati su ricerche di scarsa qualità metodologica, al BMJ si sono stufati, e hanno deciso di aprire una specie di sezione didattica su come si fa ricerca e su come si scrivono gli articoli scientifici. Si intitolerà Research methods and reporting. Lodevole iniziativa, che di sicuro seguiremo da vicino. Se ti interessa, puoi leggere l’articolo inaugurale (1) di questa nuova sezione del BMJ, sia per vedere come è fatta, sia perché questo articolo affronta un argomento di grande rilievo, ossia come si fa a disegnare, condurre, valutare e rendere effettivi gli interventi complessi nelle strutture sanitarie.

Secondo quanto riportato nell’editoriale (2) del BMJ che annuncia l’apertura di questa nuova sezione, già una quindicina di anni fa Doug Altman, consulente statistico del BMJ e professore di statistica medica, si era chiesto: "Cosa dovremmo pensare dei ricercatori che usano tecniche errate (sia intenzionalmente, sia per ignoranza), che usano erroneamente tecniche giuste, che interpretano male i loro risultati, o che li riportano in maniera selettiva, che citano la bibliografia in maniera selettiva, e che traggono conclusioni ingiustificate? Dovremmo essere inorriditi. Eppure, numerosi studi effettuati sulla letteratura medica, sia sulle riviste generaliste sia su quelle specialistiche, hanno dimostrato che i fenomeni suddetti sono comuni" L’editoriale chiarisce anche, però, che molto probabilmente questa scarsa qualità della ricerca non deve essere attribuita a mancanza di fondi, o, peggio ancora, a una dubbia integrità scientifica ed etica, quanto piuttosto a carenza di formazione specifica su come si fa ricerca e alla mancanza di una qualificata supervisione dei ricercatori. Il BMJ riceve articoli da tutto il mondo, ma qual è la specifica situazione in merito in Italia? Qual è il livello della ricerca in medicina e sanità in Italia? Quale il livello degli articoli che vengono poi inviati alle riviste?

Sono domande impegnative, mi limiterò a parlare di quanto ho modo di osservare direttamente come componente del Comitato Etico-scientifico dell’Azienda Usl di Bologna. Dal Comitato Etico passano tutti i protocolli di ricerca destinati a coinvolgere le Unità operative aziendali, sia ospedaliere sia ambulatoriali. Dal punto di vista della qualità metodologica, i protocolli di ricerca che giungono al Comitato Etico possono grosso modo essere suddivisi in due grandi gruppi: quelli che hanno alle spalle uno sponsor importante, come una grande società scientifica, oppure un’industria farmaceutica internazionale, e quelli prodotti direttamente da ricercatori che sono allo stesso tempo anche degli operatori sanitari. I primi protocolli hanno alle spalle esperti metodologi professionisti, quasi sempre sono molto complessi, ma impeccabili dal punto di vista metodologico, anche se poi, a un esame più attento, quando provengono dall’industria, talvolta possono tradire intenti di marketing; i secondi non hanno finalità di marketing, spesso mirano a obiettivi rilevanti per la sanità pubblica, hanno lodevoli intenzioni, ma non di rado presentano diverse “pecche” dal punto di vista metodologico.

Uno dei compiti principali del Comitato Etico è favorire la realizzazione e l’andamento a buon fine di tutte le ricerche che possono contribuire ad aumentare realmente le conoscenze disponibili a favore dei pazienti, salvaguardando però al contempo i pazienti coinvolti nelle sperimentazioni da quelli che potrebbero essere i rischi. Compito del Comitato Etico è anche quello di far sì che i pazienti coinvolti in una sperimentazione vedano garantiti tutti i loro diritti, e che ricevano in maniera chiara ed esaustiva tutte le informazioni necessarie per capire esattamente a cosa andranno incontro, anche perché possano decidere in piena libertà se aderire o no a quella sperimentazione. E infine, compito del Comitato Etico è anche quello di non permettere la realizzazione di ricerche che non abbiano un sufficiente livello di eticità e/o di scientificità.

Se vuoi avere l’opportunità di capire meglio come lavora il Comitato Etico dell’Azienda Usl di Bologna, presieduto da Paola Mosconi dell’Istituto Mario Negri di Milano, che tu sia un ricercatore, o un clinico (o che tu sia, fortunato te, entrambe le cose), un paziente o un cittadino, non mancare al convegno organizzato proprio dal Comitato Etico (vedi programma). Si terrà nell’Aula Magna del Padiglione Tinozzi dell’Ospedale Bellaria, in via Altura 5 a Bologna, il prossimo 20 novembre, dalle ore 14 alle ore 18. Durante il convegno avrai la possibilità di confrontarti con i componenti del Comitato Etico e di discutere con loro e con gli altri partecipanti su come migliorare la pratica della ricerca in medicina e in sanità.

Potenziale conflitto d’interesse: Come indicato anche nel testo, sono un componente del Comitato Etico dell’Azienda Usl di Bologna. Per questa attività non ricevo alcun compenso in danaro aggiuntivo alla retribuzione che ricevo dall’Azienda Usl di Bologna in qualità di dirigente medico.

Bibliografia citata nel Post:
 
N.B. Per questo post non sono presenti i link poiché nella Biblioteca on line in questo momento il BMJ non è visibile, dato che è in corso il rinnovo 2009. Chi fosse interessato a leggere gli articoli del BMJ citati nel post, può farne richiesta all'indirizzo seguente: blog-scire@ausl.bologna.it

1) Peter Craig, Paul Dieppe, Sally Macintyre, Susan Michie, Irwin Nazareth, Mark Petticrew. Developing and evaluating complex interventions: the new Medical Research Council guidance. BMJ 2008;337:a1655

2) Editorial. Research methods and reporting. BMJ 2008;337:a2201
 
 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 24/10/2008 alle 12:00:00, in Post)
Venerdì 24 ottobre 2008
 
Stop a ECCE, l’unico progetto nazionale italiano di formazione a distanza in Medicina basato sull’EBM e accreditato ECM (Educazione Continua in Medicina). Questo nonostante i suoi circa 150.000 iscritti, che sono medici, infermieri e farmacisti. Con un comunicato stampa dal tono alquanto burocratico, l’AIFA, detentrice del progetto, “rende nota la necessità di sospendere l’erogazione delle attività di Formazione a Distanza al fine di adeguarsi a specifici provvedimenti giurisdizionali”.
 
Il progetto ECCE, i cui risultati sono stati anche oggetto di un articolo pubblicato sulla rivista PLoS Medicine (1) che ne indica chiaramente la penetrazione in tutte le Regioni italiane, è basato, anzi ormai bisognerà dire, era basato, su percorsi di apprendimento on line costruiti su specifici capitoli della versione italiana di Clinical Evidence . Per utilizzare ECCE, si legge prima lo specifico capitolo di Clinical Evidence, poi si affronta il percorso on line rispondendo alle domande a scelta multipla. Se si completa il percorso senza errori, alla fine si ricevono i crediti ECM. Semplice, efficace, gratuito per l’utilizzatore finale, e soprattutto Evidence Based, garantito al cento per cento.
 
Perché chiudere un’esperienza come questa, di grandi potenzialità, destinata a più categorie professionali, e dotata ormai di oltre 200 percorsi on line per medici, oltre 100 per infermieri e una cinquantina per farmacisti? I dati di ECCE parlano molto chiaro da soli: sono iscritti 39.000 medici, 105.000 infermieri, 1500 farmacisti. I percorsi on line realizzati finora sono stati oltre un milione per i medici, oltre tre milioni e mezzo per gli infermieri, circa cinquemila per i farmacisti, con altrettanti crediti ECM erogati. L’Emilia-Romagna dovrà dolersi particolarmente della chiusura di ECCE, visto che circa l’otto per cento degli iscritti risiede nella nostra Regione (3.200 medici, 10.300 infermieri, 130 farmacisti); ma ancor di più dovranno preoccuparsene Lombardia, Piemonte e Lazio, le Regioni con gli iscritti più numerosi in assoluto. Qui da noi, nell’Azienda Usl di Bologna, avevamo 296 medici iscritti (come numero assoluto di iscritti, la prima AUSL in Italia), 1.160 infermieri, (come numero assoluto di iscritti, la seconda AUSL in Italia, dopo Trento), 13 farmacisti (come numero assoluto di iscritti, la sesta AUSL in Italia).
 
L’AIFA sostiene, nel suo comunicato che “il sistema Ecm … è in piena evoluzione”, il che, di per sé, non sembra voler dire molto, dato che il sistema ECM italiano è da sempre talmente in piena evoluzione che si fa veramente fatica a farsene un’idea precisa. Certamente, tutti ce lo auguriamo, l’AIFA intenderà mettere a punto nuovi e migliori sistemi di formazione a distanza. Tuttavia colpisce e preoccupa la decisione di chiudere un’esperienza come quella di ECCE, che ha attirato l’attenzione internazionale e che ha ampiamente dimostrato di funzionare e di riscuotere il gradimento degli operatori sanitari italiani, e di farlo ancor prima di avere a disposizione alternative migliori. E per quanto ci si sforzi, non si può fare a meno di leggere anche questo avvenimento come un altro passo verso il sistematico smontaggio di quanto all’AIFA era stato fatto da Nello Martini, il direttore rimosso l’estate scorsa (rimozione di cui abbiamo già parlato nel post numero 13 di questo Blog), che era stato, appunto, uno dei principali sostenitori del progetto ECCE. Non è che adesso metteranno mano anche alla versione italiana di Clinical Evidence, anch’essa voluta da Martini? Spero proprio che nessuno potrà mai arrivare a tanto.
 
I tempi tecnici per la chiusura di ECCE non sono noti. Forse, speriamo, c’è ancora tempo per un ripensamento. Nella sanità italiana, al fine di contribuire uniformemente al miglioramento del livello di pratica clinica, adeguandola alle esigenze dell’EBM, c’è un enorme bisogno di formazione indipendente ed Evidence Based, a basso costo, che non abbia bisogno di chissà quali piattaforme o diavolerie tecnologiche, erogabile allo stesso modo in tutte le Regioni, che possa essere seguita senza doversi necessariamente spostare dal proprio posto di lavoro o da casa, che sia compatibile con i piccoli ritagli di tempo che molti operatori sanitari hanno a disposizione. Al di là dei richiami agli accordi, alle leggi e ai decreti, riportati nel comunicato stampa, sarebbe interessante se l’AIFA volesse spiegare verso dove stia evolvendo la formazione ECM on line, e quali altri progetti potranno garantire queste caratteristiche alle quali il progetto ECCE rispondeva perfettamente.
 
Intanto, però, fateci sapere che ne pensate, inviando dei commenti a questo post. E’ giusto che l’AIFA possa decidere di chiudere un’esperienza come quella di ECCE, che ha ampiamente dimostrato di funzionare bene e di essere largamente utilizzata dagli operatori della sanità italiana? Vogliamo provare a chiedere all’AIFA, quantomeno, di rinviare la decisione fino a quando non sarà in grado di dire verso dove sta evolvendo la formazione on line, e quali saranno i nuovi progetti che dovrebbero prendere il posto di ECCE?

Potenziale conflitto d’interesse: Assieme ad alcuni altri docenti del corso di EBM dell’Ausl di Bologna, sono coautore del glossario statistico-epidemiologico dell’edizione italiana di Clinical Evidence, su cui è basato il sistema di formazione on line ECCE. Per questa attività non ho ricevuto e non ricevo alcun compenso economico.

Per leggere la bibliografia citata nel Post clicca sui link:

1) Moja L, Moschetti I, Liberati A, Manfrini R, Deligant C, et al. (2007) Using Clinical Evidence ina national continuing medical education program in Italy. PLoS Med 4(5): e113. oi:10.1371/journal.pmed.0040113
 
 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 15/10/2008 alle 19:19:11, in Post)
Mercoledì 15 ottobre 2008
 
Sesso, sangue e soldi. Sono le tre esse che guidano il giornalista nella scelta degli articoli da pubblicare, perché lui sa che questo vuole il lettore. Per le riviste scientifiche il meccanismo di base non è tanto diverso. Si cerca la notizia. Il botto. In termini scientifici, s'intende. E in termini scientifici il botto si chiama “risultati positivi”. Funziona così: le ricerche cliniche che alla fine dimostrano la maggior efficacia di un nuovo farmaco o di una nuova tecnica, oppure la superiorità dell’ultimo strumento diagnostico, hanno molta più probabilità di essere pubblicate anche su riviste di prestigio, rispetto alle ricerche che invece hanno riportato “risultati negativi”, ossia che non hanno potuto dimostrare la superiorità del nuovo farmaco o della nuova tecnica. A prima vista può sembrare normale, ma normale non è.
 
In uno studio clinico, quello che conta, che dovrebbe contare, è la qualità della metodologia utilizzata, non i risultati ottenuti. Se la metodologia della ricerca è di qualità, poco dovrebbe importare se alla fine i risultati sono positivi o negativi. Si tratta comunque di risultati utili per l’avanzamento delle conoscenze. Ma per le riviste scientifiche non è proprio così. Si chiama bias di pubblicazione, ed è appunto quel fenomeno per il quale le riviste scientifiche hanno una preferenza verso la pubblicazione di articoli che riportano risultati positivi. Peccato però, che, come ricorda una riflessione apparsa sulla rivista open access intitolata PLoS Medicine (1), i nuovi studi con risultati positivi vengano poi facilmente contraddetti dalle successive ricerche. Una valutazione dei 49 articoli più citati sull’efficacia di interventi medici, pubblicati sulle riviste internazionali di maggior prestigio tra il 1990 e il 2004, ha dimostrato che circa un quarto dei trial randomizzati pubblicati risultava già sbugiardato o ampiamente ridimensionato nel 2005. Un esempio eclatante di bias di pubblicazione è quello dei trial sugli antidepressivi. Ne ha parlato recentemente un articolo apparso sul NEJM (2). Quasi tutti i trial sull’efficacia degli antidepressivi che hanno dato risultati positivi sono stati pubblicati, mentre la gran parte dei trial con risultati negativi, anche quelli presentati all’FDA, o non sono stati pubblicati o sono stati pubblicati con artifici che li hanno fatti in qualche modo apparire con risultati positivi. Quello che ne deriva è una gran confusione. E’ vero che poi ci sono le revisioni sistematiche che dovrebbero servire a tirare le fila, scartando gli articoli pubblicati ma con bassa qualità metodologica e recuperando quelli non pubblicati di buona qualità, ma che fatica! Perché allora non pubblicare direttamente solo gli articoli di buona qualità, a prescindere dai risultati?
 
Questo strano funzionamento delle riviste medico-scientifiche è motivato dal fatto che, proprio come i giornali che compriamo in edicola, ognuna di queste riviste ha bisogno, per mantenere il suo mercato, di essere più letta delle altre, di ricevere più manoscritti delle altre (che in gran parte rifiuterà, ma questo servirà comunque a darle prestigio, creando il mito della competizione per poter essere pubblicati su quella rivista), e anche di essere citata più delle altre. E si capisce bene come pubblicare articoli con risultati positivi sia un ottimo sistema per ottenere questi obiettivi. Anche se poi quei risultati positivi si sa che corrono il rischio di essere travolti e annullati dall’analisi critica della metodologia utilizzata dai ricercatori o da successivi studi clinici. Intanto, però, il botto è fatto, il lettore ha avuto quello che voleva, l’articolo è citato, l’Impact Factor della rivista ne ha beneficiato.
 
In pratica: chi legge la letteratura medico scientifica per tenere aggiornata la propria pratica clinica, tenga presente che quando legge un articolo che riporta risultati positivi di una ricerca su un nuovo farmaco o una nuova tecnologia, deve essere molto cauto, in particolare verso quelle che potrebbero essere le possibili applicazioni alla clinica. E’ necessario valutare molto attentamente la metodologia dello studio, per vedere se in qualche modo può essere stata “piegata” così da dare risultati positivi; ci si deve interrogare su possibili conflitti d’interesse degli autori, perché è bene ricordare che un articolo con risultati positivi potrebbe avere un’influenza significativa sul mercato di quel farmaco o di quella tecnologia, oppure sulla carriera e sui futuri finanziamenti di quel ricercatore, e così via. Che piaccia o no, è bene sapere che le riviste medico scientifiche, specialmente le più importanti, non servono solo al nobile compito dell’avanzamento delle conoscenze, ma svolgono anche un ruolo promozionale e di marketing, e alle volte lo fanno in maniera ben consapevole.
 
C’è una soluzione? John Ioannidis, insigne epidemiologo clinico ed esperto di metodologia della ricerca clinica, ha proposto (3) che la strategia di pubblicazione delle riviste dovrebbe modificarsi, dando la preferenza alla pubblicazione degli articoli con risultati negativi, che possono in gran parte essere considerati scevri dai rischi di manipolazione o esagerazione tipici degli articoli con risultati positivi. Si dovrebbero invece pubblicare solo pochi, ben selezionati studi con risultati positivi, i quali abbiano già potuto dimostrare una coerenza interna e soprattutto una riproducibilità. Ma non mi sembra che ci siano grandi segnali in tal senso. Un’esplicita attenzione verso gli studi con esito negativo la pone però la rivista PLoS Medicine, che, come tutte le altre riviste del gruppo PLoS (Public Library of Science), considera la ricerca medica e i suoi risultati come una risorsa pubblica, il cui obiettivo finale non dovrebbe avere finalità di marketing, ma solo di miglioramento della salute.

Per leggere la bibliografia citata nel Post clicca sui link:

1) Young NS, Ioannidis JPA, Al-Ubaydli O (2008). Why Current Publication Practices May Distort Science. PLoS Med 5(10): e201
http://medicine.plosjournals.org/archive/1549-1676/5/10/pdf/10.1371_journal.pmed.0050201-S.pdf

2) Erick H. Turner, Annette M. Matthews, Eftihia Linardatos, Robert A. Tell, and Robert Rosenthal. Selective Publication of Antidepressant Trials and Its Influence on Apparent Efficacy. NEJM, 358;3:252-260.

3) John P.A. Ioannidis (2006). Journals Should Publish All "Null" Results and Should Sparingly Publish "Positive" Results. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 15: 186.
 
 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 06/10/2008 alle 22:16:18, in Post)

Lunedì 6 ottobre 2008

Se non leggi facilmente l’inglese, ma sei interessato ad avere a portata di mano informazioni e aggiornamenti Evidence Based utili per la tua pratica clinica, ho una buona notizia per te. È uscita la nuova versione italiana di Clinical Evidence, scritta sulla base dell’edizione inglese del dicembre 2007. Clinical Evidence è ormai ampiamente riconosciuto come il più pratico e affidabile strumento Evidence Based di supporto alle decisioni cliniche, dato che di ogni argomento trattato fa una sintesi dello stato attuale delle conoscenze e anche delle incertezze. Non è quindi il caso di tenerlo fuori dal tuo bagaglio di fonti informative. Ha una versione cartacea (Clinical Evidence Conciso), che è arrivata a luglio sui tavoli dei Medici di Medicina Generale italiani, e una versione on-line che è possibile consultare dopo essersi registrati gratuitamente e che viene costantemente aggiornata.

Purtroppo, però, dato che nulla è perfetto, mentre in alcuni Paesi lungimiranti come la Norvegia e la Nuova Zelanda, Clinical Evidence on-line è accessibile gratuitamente a chiunque (quindi tutti gli operatori sanitari, ma anche i cittadini), in Italia l’accesso è consentito solo ai medici. Una scelta forzata, per motivi di carattere economico, visti gli alti costi della licenza di utilizzo, ma che comunque sembra stridere, in un’epoca in cui si parla tanto di empowerment dei pazienti e dei cittadini, e quindi della possibilità di fornire loro le stesse informazioni di cui può disporre il medico, nell’ottica delle scelte consapevoli e condivise.

Comunque, il nuovo Clinical Evidence italiano (realizzato con la partecipazione del Centro Cochrane italiano e dell’agenzia editoriale medico-scientifica Zadig di Milano), rispetto alla versione precedente, ha ben 42 capitoli in più. In questa edizione sono anche stati rivisti i dati italiani di incidenza e prevalenza delle malattie, un elemento non trascurabile, considerato che è sempre molto difficile trovarne di attendibili. La pubblicazione è resa possibile dai fondi stanziati dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) all’interno del programma di informazione indipendente. Tra l’altro Clinical Evidence funge anche da fonte per i percorsi formativi ECM a distanza del Progetto ECCE, sempre dell’AIFA (1).

In pratica: come ho già detto nel post numero 7, quando sei alla ricerca di un’informazione che ti serve per la tua pratica clinica, se non te la cavi bene con l’inglese, questa è la risorsa dalla quale ti conviene sempre iniziare la tua ricerca. Ciò vale soprattutto se sei a caccia di informazioni riguardanti un quesito di terapia (ad esempio, per il trattamento dell’attacco acuto di emicrania sono più efficaci 900 mg di aspirina per bocca associata a 10 mg di metoclopramide, oppure 100 mg di sumatriptan per bocca?); ma anche se cerchi informazioni su incidenza e/o prevalenza (ad esempio, qual è la percentuale di donne che riferisce di aver avuto almeno un episodio di candidosi vaginale?), o sulla prognosi (ad esempio, qual è il decorso del disturbo da attacchi di panico?). Se trovi su Clinical Evidence quello che stai cercando, puoi anche fermarti lì, visto che si tratta di un sommario della migliore evidenza oggi disponibile. Infatti, come sottolinea Alessandro Liberati nella presentazione alla versione italiana, Clinical Evidence è basato su revisioni sistematiche di letteratura (cosiddetta letteratura secondaria) e su singoli studi primari di qualità. Tuttavia non va considerata una raccolta di linee guida o raccomandazioni. Cerca di non indicare regole rigide di comportamento clinico, ma di fornire piuttosto le informazioni utili a definire raccomandazioni condivise, rendendo esplicite le aree di incertezza. A questo proposito, aggiunge Nello Martini, sempre nella presentazione: "uno dei vantaggi di Clinical Evidence è quello di mettere in luce anche i limiti delle conoscenze attualmente presenti nell’ambito della ricerca e di segnare in tal modo le aree grigie, in cui l’operatore sanitario viene a trovarsi quotidianamente, che necessitano di ulteriore ricerca e ulteriori conoscenze". Clinical Evidence, quindi ti dice non solo quello che oggi la comunità medica sa, ma anche quali sono le aree nelle quali non ci sono ancora conoscenze abbastanza certe.

La consultazione del nuovo sito è semplice: è sufficiente cliccare sull’area di proprio interesse (ad esempio Endocrinologia, Neurologia, eccetera…) e poi, all’interno della finestra che si apre, cliccare sulla specifica malattia. Il capitolo può essere aperto come file HTML o come file pdf, che può poi essere stampato o salvato sul proprio computer. Inoltre, questa nuova versione ha nella home page un importante servizio di segnalazione dei nuovi capitoli aggiunti di recente. Evidentemente è uno strumento considerato utile e comodo, visto che in tutta Italia ci sono oltre 6000 contatti ogni mese. E ai bolognesi sembra piacere particolarmente: in agosto la maggior quantità di contatti, oltre 1300, è venuta dall’Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico S. Orsola-Malpighi.

Dichiarazione di potenziale conflitto d’interesse: Assieme ad alcuni altri docenti del corso di EBM dell’Ausl di Bologna, sono coautore del glossario statistico-epidemiologico dell’edizione italiana di Clinical Evidence. Per questa attività non ho ricevuto e non ricevo alcun compenso economico.

Per leggere la bibliografia citata nel Post clicca sui link:

1) Lorenzo Moja, Ivan Moschetti, Alessandro Liberati, Roberto Manfrini, Christian Deligant, Roberto Satolli, Antonio Addis, Nello Martini, and Pietro Dri. Using Clinical Evidence in a National Continuing Medical Education Program in Italy. PLoS Med. 2007 May; 4(5): e113.

http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=17518512

 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 24/09/2008 alle 05:42:06, in Post)

Mercoledì 24 settembre 2008

Di sicuro avrai letto sui giornali o sentito in TV che c’è stato una specie di terremoto all’Agenzia italiana del farmaco (AIFA). Ma sai che cosa sta succedendo veramente all’AIFA? Dico veramente, perché la vicenda è stata presentata dai media, in gran parte, come se fosse l’ennesimo scandalo della sanità italiana, con funzionari corrotti che sono stati rimossi dai loro incarichi di responsabilità. In realtà ci sarebbero molti distinguo da fare.

La questione interessa il nostro blog perché il lavoro svolto dall’AIFA in questi anni, sotto la direzione di Nello Martini, è andato ampiamente nel senso di garantire l’indipendenza della ricerca e la supremazia della scientificità e degli interessi dei cittadini sugli interessi industriali. Questo è avvenuto, ad esempio, attraverso lo sviluppo di un sistema di ricerca clinica indipendente (i bandi AIFA sulla ricerca, finanziati con il 5% di quanto l’industria farmaceutica spende in pubblicità), attraverso il supporto a progetti di formazione Evidence-Based (come Clinical Evidence e il programma di formazione a distanza ECCE, per medici e infermieri), attraverso il contenimento della spesa farmacologica (tenuta ferma al 13% della spesa sanitaria), realizzato controllando lo strapotere dell’industria farmaceutica internazionale. Ma a luglio, in seguito all’inchiesta giudiziaria di cui ho detto, Nello Martini è stato rimosso dal suo incarico di direttore dell’AIFA e sostituito da Guido Rasi. Per citare il titolo di un articolo apparso su L’Espresso, la questione potrebbe essere sintetizzata così: “E’ bravo, mandiamolo via”.

Visto che a noi interessano gli aspetti medico-scientifici della storia, la vicenda giudiziario-mediatica la racconto molto brevemente. Chi volesse seguirla più in dettaglio può fare riferimento alla rivista Dialogo sui farmaci che ha aperto una sezione del suo sito dedicata al “caso AIFA”.

Dunque, succede che a maggio alcuni funzionari dell’AIFA vengono accusati da un’inchiesta della magistratura di corruzione per aver preso regali dall’industria farmaceutica alla quale sarebbero stati garantiti dei trattamenti di favore. L’inchiesta giudiziaria poi si allarga e finisce per coinvolgere lo stesso Nello Martini, il quale viene accusato di disastro colposo perché, secondo una perizia in mano alla Procura di Torino, una ventina di foglietti illustrativi di farmaci risultano non avere gli effetti collaterali aggiornati, e quindi Martini a luglio viene rimosso dall’incarico e sostituito. Già prima della sua rimozione, però, sia un panel di esperti più che autorevoli (tra cui Garattini, Bobbio, Montanaro e Del Favero), sia la stessa commissione messa in piedi dal Ministero del welfare e della salute (il ministero che ha rimosso Martini), sottolineano come in realtà di pericoli per la salute pubblica non ce ne siano mai stati, visto che i mancati aggiornamenti dei foglietti illustrativi riguardavano modifiche più formali che sostanziali. E a questo punto alla prima perizia, realizzata da una sola farmacologa, vengono contestati errori ed esagerazioni. E allora? Cosa sta succedendo veramente all’AIFA?

Se è difficile capirlo seguendo i giornali italiani, può essere utile seguire invece come la vicenda è stata raccontata dal BMJ (1), (2) e dalla rivista Nature. Ad esempio, secondo un editoriale apparso su quest’ultima prestigiosa rivista (3), “Nello Martini, un farmacista privo di appartenenza politica” sarebbe stato rimosso in realtà per aver in questi anni suscitato le ire dell’industria farmaceutica a causa dei suoi sforzi, in gran parte riusciti, proprio per eliminare i fenomeni di corruzione nei rapporti con l’industria farmaceutica stessa e per contenere i prezzi dei farmaci. Ma c’è di più, ora il governo avrebbe in animo di togliere all’AIFA il potere di stabilire il prezzo dei farmaci, funzione ovviamente cruciale per i rapporti con l’industria, riportandola all’interno del Ministero della salute e del welfare, e quindi non più all’interno di una struttura tecnica. E, sempre secondo l’editoriale di Nature, i rapporti del Ministero del welfare e della salute con l’industria farmaceutica sarebbero, testuali parole, “spiacevolmente vicini. Ad esempio, la moglie del ministro Maurizio Sacconi è direttore generale di Farmindustria”. L’editoriale di Nature, quindi dice abbastanza chiaramente che quello che sta veramente avvenendo all’AIFA è lo spostamento verso gli interessi dell’industria, a scapito di quelli che sono gli interessi dell’integrità scientifica e dei cittadini. A tale proposito, viene ricordato come la priorità degli interessi dell’industria fosse la regola in tempi andati, all’epoca di Duilio Poggiolini e dei famosi lingotti d’oro dentro al puff del salotto.

Per leggere la bibliografia citata nel Post clicca sui link:

1) Michael Day. Italian police arrest drug agency officials over alleged falsification of data. BMJ 2008;336:1208-1209

www.bmj.com/cgi/content/full/336/7655/1208-b

2) Turone F. Doctors and researchers in Italy protest against dismissal of drug regulator. BMJ 2008;337, 369

http://www.bmj.com/cgi/content/full/337/aug14_1/a1276

3) Editorial. Clean hands, please. Nature, 2008, 7 August, 454;7205,667

http://www.nature.com/nature/journal/v454/n7205/pdf/454667b.pdf

 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 10/09/2008 alle 19:38:56, in Post)

Mercoledì 10 settembre 2008

Si chiamano “Trial di disseminazione” (Seeding Trial). Sono finti studi scientifici, il cui vero obiettivo non è produrre nuova conoscenza, ma far familiarizzare i medici con l’uso di un farmaco in arrivo sul mercato. Sono iniziative di marketing, possono causare un bel po’ di guai e non sono assolutamente etiche. Senti cosa è successo con lo studio ADVANTAGE dell’industria farmaceutica Merck. Lo raccontano Kevin Hill e i suoi collaboratori, che hanno avuto l’opportunità di accedere a documenti interni della Merck, in quanto hanno partecipato in favore della parte lesa a due processi tenutisi nel 2006 sulla tossicità cardiovascolare del Vioxx (McDarby versus Merck e Cona versus Merck). L’articolo (1) con il loro racconto è apparso sugli Annals of Internal Medicine, curiosamente la stessa rivista sulla quale era stato pubblicato lo studio ADVANTAGE. Tanto che Harold Sox, editor degli Annals, ha scritto assieme a Drummond Rennie (editor di JAMA), un editoriale (2) in cui spiega che lo studio ADVANTAGE fu a suo tempo pubblicato perché lì non avevano capito che si trattasse di un seeding trial. Però, pensavo che agli Annals fossero un po’ più svegli. Comunque, ecco in breve la storia.

Siamo nel gennaio 1999. Di lì a pochi mesi l’FDA approverà il Vioxx (refecoxib, che, come è noto, è stato ritirato per i suoi effetti cardiovascolari). Il settore Marketing (proprio così, hai letto bene, il settore Marketing, non la direzione medico-scientifica) della Merck idea e progetta il trial clinico denominato ADVANTAGE (Assessment of Differences between Vioox and Naproxen To Ascertain Gastrointestinal Tolerability and Effectiviness), che avrebbe lo scopo ufficiale di valutare la tollerabilità gastrointestinale del Vioxx, ritenuta migliore di quella del naprossene. In realtà è un seeding trial, il cui obiettivo non dichiarato pubblicamente, ma ampiamente ammesso in documenti interni, è quello di preparare il mercato del Vioxx in via di approvazione, attraverso la familiarizzazione dei medici con il farmaco. Obiettivo pienamente raggiunto, visto che, sempre in documenti interni, si constata che “un’analisi effettuata a sei mesi dal lancio ha dimostrato un livello significativamente più alto di prescrizioni di Vioxx tra i medici che hanno partecipato come ricercatori, rispetto a un gruppo di controllo”. Si trattava di medici di medicina generale, considerati furbamente come i potenziali maggiori prescrittori.

Con un procedimento tipico degli studi di disseminazione mascherati da studi scientifici, il protocollo prevede di coinvolgere 600 medici, ciascuno dei quali deve reclutare solo sei pazienti con osteoartrite. Molti centri, ciascuno dei quali recluta pochi pazienti, vuol dire inevitabilmente minor qualità dello studio, ma molta maggiore “disseminazione”. Il settore marketing lavora alacremente (tanto che sarà proposto per un premio interno della Merck), così il 27 marzo il trial è pronto per partire, giusto un paio di mesi prima dell’approvazione del Vioxx da parte dell’FDA. Tempismo perfetto. Si dà modo ai medici di conoscere e iniziare a utilizzare il farmaco che arriverà sul mercato di lì a poco. Una tecnica da lancio di best-seller. Lo studio viene completato coinvolgendo circa 2700 pazienti per braccio, e l’articolo con i risultati sarà pubblicato sugli Annals nel 2003. Primo firmatario dell’articolo è il dottor Jeffrey Lisse, un professore universitario che non è dipendente della Merck, tanto per presentarsi con la faccia pulita di chi non ha conflitti d’interesse. Intervistato dal New York Times nel 2005, Lisse dichiara candidamente che, pur essendo il primo firmatario dell’articolo, non ha avuto alcun ruolo significativo nell’ideazione, conduzione e analisi dello studio, e neppure nella scrittura dell’articolo stesso: “L’articolo iniziale” afferma, “fu scritto alla Merck, poi mi fu inviato per essere sottoposto a editing”. Un po’ poco per avere il primo nome.

Questa la vicenda dello studio ADVANTAGE, che è stata ricostruita passo dopo passo solo perché c’è stato un processo e i documenti interni della Merck sono finiti nelle mani di ricercatori indipendenti dall’industria che hanno deciso di renderli pubblici. Ma quanti sono i seeding trial che vengono continuamente ideati e realizzati dall’industria, con la partecipazione di medici più o meno inconsapevoli? Mi sentirei di dire che non sono pochi, e lo dico sulla base della mia esperienza di membro del Comitato Etico dell’Azienda Usl di Bologna, che non di rado si trova ad esaminare protocolli di ricerca di questo genere. Sebbene Sox e Rennie dicano nel loro editoriale, forse per discolparsi, che si tratta di studi difficili da individuare, in realtà i seeding trial hanno alcune caratteristiche che li rendono abbastanza facilmente riconoscibili: ad esempio, cercano di coinvolgere molti ricercatori, individuati più tra i prescrittori che tra coloro che sono esperti di ricerca; sono concentrati su molecole che stanno per entrare nel mercato; spesso hanno una durata prevista che è in realtà troppo breve per poter veramente portare nuove conoscenze, eccetera.

Ma i Comitati Etici dovrebbero essere in grado di riconoscere e non approvare questi seeding trial, dal momento che non sono etici, espongono i pazienti che vi partecipano a rischi inutili e non aggiungono nuove conoscenze. Solo che a volte i Comitati Etici devono confrontarsi con i clinici direttamente coinvolti nello studio, che talora proprio non capiscono perché bisognerebbe dire di no a uno studio proposto da una casa farmaceutica, che appare abbastanza facile da realizzare, offre lo status di “ricercatore” e che oltretutto assicura il pagamento di una quota per ogni paziente coinvolto nello studio. E’ anche per questo che ho deciso di parlare dei seeding trial nel blog: nella speranza che i medici che leggono, d’ora in avanti, si interroghino quando viene proposto loro uno studio. Per capire se è uno studio che tiene conto dei bisogni dei pazienti e della necessità di produrre nuova conoscenza, oppure se è uno studio che ha esclusivamente l’obiettivo di preparare la disseminazione di un nuovo farmaco pronto per il mercato.

Per leggere la bibliografia citata nel Post clicca sui link:

1) K. P. Hill, J. S. Ross, D. S. Egilman and H. M. Krumholz. The ADVANTAGE Seeding Trial: A Review of Internal Documents. Ann Intern Med 2008; 251-258.

www.annals.org/cgi/reprint/149/4/251.pdf

2) H. C. Sox and D. Rennie. Seeding Trials: Just Say "No". Ann Intern Med 2008; 279-280.

www.annals.org/cgi/reprint/149/4/251.pdf

 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 26/08/2008 alle 15:23:56, in Post)

Martedì 26 agosto 2008

La ricerca di nuove aree di mercato per i farmaci è un’attività intensamente praticata dall’industria, e genera significativi profitti. Profitti che sono legittimi, quando i malati ne traggono davvero beneficio, se le patologie trattate sono reali e significative, se le nuove indicazioni provengono da ricerche ben fatte e indipendenti. Non so se questo sia il caso della ricerca riportata nell’articolo “Sildenafil Treatment of Women with Antidepressant-Associated Sexual Dysfunction: A Randomized Controlled Trial” pubblicato da Jama (1), secondo i cui risultati sembrerebbe che il trattamento con sildenafil di donne che assumono SSRI (antidepressivi inibitori della ricaptazione della serotonina) sarebbe associato ad una riduzione degli effetti collaterali di questi farmaci sul buon funzionamento sessuale.

Proviamo a leggere attentamente questo articolo in quello che potremmo considerare un allenamento all’esercizio critico. Tanto per farci una prima idea, andiamo subito a vedere la parte sul Funding/Support per capire chi è lo sponsor della ricerca, e scopriamo che è la Pfizer, l’industria farmaceutica produttrice appunto della famosa pillola blu a base di sildenafil, il Viagra. Primo dato interessante. Naturalmente questa informazione è accompagnata da quella di prammatica che dice anche che lo sponsor non ha avuto alcun ruolo nel disegno e nella conduzione dello studio. Forse perché non ce n’era bisogno, visto che andando a leggere le cosiddette Financial Disclosures degli autori, in pratica i loro conflitti di interesse finanziari, facciamo una bella scoperta: cinque dei sei autori hanno significativi conflitti di interesse finanziari con varie industrie farmaceutiche, e in particolare hanno ricevuto soldi per la ricerca dalla Pfizer, o sono stati consulenti pagati dalla Pfizer, o sono stati speaker pagati per la Pfizer. A questo punto, per capire meglio quale potrebbe essere l’interesse economico della Pfizer in questa ricerca, facciamo un salto sul sito dell’FDA e nella sezione dei documenti amministrativi dedicati al sildenafil scopriamo che il brevetto del Viagra scadrà nel 2011. Come ha acutamente osservato Richard Lehman nel suo Journal Watch, (dategli un’occhiata, è una interessante e spiritosa revisione settimanale della letteratura medica generalista vista attraverso gli occhi pratici di un medico di famiglia inglese) questa data di scadenza ci fa pensare che c’è ancora tempo per trovare nuove aree di mercato per il farmaco prima che il brevetto decada, quando si romperanno gli argini e tutti potranno produrlo e commerciarlo. Cosa che peraltro avviene già ora in maniera più o meno illegale tramite Internet. Scagli la prima pietra chi non ha mai ricevuto spam per e-mail che lo invitava a comprare Viagra prodotto chissà dove…

Bene, ora alla luce di queste preziose informazioni, passiamo a vedere come è stato fatto lo studio. Senza addentrarci troppo in dettagli, basti dire che i ricercatori hanno messo in piedi un trial randomizzato e controllato in doppio cieco con placebo nel quale hanno arruolato, in sette diversi centri americani, 98 donne che durante il trattamento con SSRI avevano sperimentato disfunzioni sessuali. Queste donne sono state randomizzate ad assumere sildenafil, oppure placebo, un paio d’ore prima del rapporto sessuale (non più di una volta al giorno per le più fortunate, possibilmente non meno di due volte la settimana per le meno fortunate). Alla fine delle otto settimane di osservazione è emerso che le donne che assumevano sildenafil hanno avuto una risposta sessuale migliore in maniera statisticamente significativa rispetto a quelle che assumevano placebo, soprattutto per la riduzione dei tempi necessari per il raggiungimento dell’orgasmo. Hanno anche manifestato maggiori effetti collaterali, più attacchi di cefalea, ad esempio, ma si sa che questo è un prezzo da pagare come conseguenza dell’effetto vasodilatatore della molecola.

La lettura di questo articolo solleva alcune domande. Almeno a me, forse ad altri solleverà domande diverse. Innanzitutto, è legittimo che autori così pesantemente coinvolti dal punto di vista economico con questa industria farmaceutica conducano uno studio su una delle sue molecole di punta? E soprattutto, i risultati di questo studio possono essere ragionevolmente applicati alla pratica clinica? Voglio dire, ha veramente un senso clinico trattare la depressione con un farmaco e poi trattare con un altro farmaco l’effetto collaterale del primo sull’attività sessuale? E poi magari ci vorrà un terzo farmaco per il trattamento della cefalea indotta dal sildenafil.

Non avrebbe più senso, ad esempio, indirizzare i pazienti (o in questo caso le pazienti) che manifestano disturbanti effetti collaterali degli SSRI sulla sfera sessuale verso un trattamento psicoterapico cognitivo-comportamentale? Basta fare un salto su Clinical Evidence per verificare che, sulla base di diverse revisioni sistematiche, questo tipo di trattamento può essere considerato altrettanto efficace del trattamento con SSRI.

A parte tutte queste considerazioni, per il resto l’articolo è impeccabile. Voglio dire, la ricerca è stata certamente condotta secondo i canoni più rigorosi, la randomizzazione e la statistica funzionano, le scale di valutazione utilizzate sono quelle validate, l’articolo è scritto da mano professionale, con figure e tabelle perfettamente al loro posto. Su questi aspetti ormai l’industria, se vuole, non si fa trovare in castagna. Diciamo che quello che manca è la trasparenza sulla vera finalità dell’articolo che è quella di creare nuove aree di mercato per una molecola che ha davanti a sé ancora qualche anno di brevetto. Aree di mercato che non necessariamente coincidono con un reale miglioramento di quanto viene offerto al paziente.

Verrebbe a questo punto da domandarsi: ma a Jama, la rivista dell’American Medical Association, una delle più prestigiose del panorama internazionale, cosa fanno, dormono? Lì ci saranno certamente persone che ne sanno molto più di me e di te su queste faccende. Se l’articolo ha davvero tutti questi impicci, come mai è stato pubblicato? E come mai non c’è uno straccio di editoriale che metta in guardia i lettori, se non altro sui conflitti di interesse degli autori? Eh… qui bisognerebbe andare avanti con l’analisi critica, acquisendo altri dati, ma a questo punto si entrerebbe in una sorta di inchiesta d’assalto. Ad esempio, a me piacerebbe sapere quanti reprint dell’articolo la Pfizer ha ordinato per farli poi distribuire dagli informatori farmaceutici e quanto li ha pagati; vorrei sapere a quanto ammontano le pagine pubblicitarie comprate dalla Pfizer quest’anno su Jama e sulle altre riviste dell’American Medical Association, e così via. Bisognerebbe poi andare a indagare a più ampio raggio sui rapporti (economici) tra l’American Medical Association e la Pfizer, un po’ come è appena stato fatto per i rapporti economici tra l’American Psychiatric Association e l’industria farmaceutica: al Congresso americano si sono accorti che dei 62 milioni di dollari circa del finanziamento ricevuto dall’Associazione nel 2006 (ultimo anno per il quale sono disponibili i dati) il 30 per cento proveniva dalle industrie farmaceutiche. Difficile forse, in queste condizioni, mantenere l’integrità. Ne ha parlato il New York Times del 12 luglio scorso e la questione è lungi dall’essere chiusa.

Ma fermiamoci pur qui. Mi interessava semplicemente mostrare un esempio di approccio critico alla letteratura medico scientifica. Chi volesse per conto proprio fare questa ginnastica mentale, può esercitarsi con un articolo apparso sugli Archives of Internal Medicine (altra rivista dell’American Medical Association) intitolato “Prevalence of Low Sexual Desire and Hypoactive Sexual Desire Disorder in a Nationally Representative Sample of US Women” (2). Non so se avete mai sentito parlare del cosiddetto Disease Mongering, la fabbricazione ex novo di “malattie” per la creazione di altre aree di mercato per i farmaci. Buon divertimento.

Se vuoi leggere la bibliografia citata in questo post guarda nello Storico Link qui a destra alla data del Post, oppure clicca sui link qui sotto:

1) H. George Nurnberg et al. Sildenafil Treatment of Women With Antidepressant-Associated Sexual Dysfunction: A Randomized Controlled Trial. JAMA. 2008;300(4):395-404.
http://jama.ama-assn.org/cgi/reprint/300/4/395
 
2) Suzanne L. West et al. Prevalence of Low Sexual Desire and Hypoactive Sexual Desire Disorder in a Nationally Representative Sample of US Women. Arch Intern Med. 2008;168(13):1441-1449.
 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 13/08/2008 alle 09:51:57, in Post)

Mercoledì 13 agosto 2008

Voglio fare il placeboterapeuta. Così saprò di star utilizzando un trattamento efficace almeno quanto le psicoterapie e le medicine non convenzionali, potrò curare disturbi fisici e disturbi psichici, potrò considerarmi un medico Evidence-Based perché utilizzerò una forma di trattamento che ha indiscutibili prove di efficacia, tanto da essere un costante termine di paragone, e non dovrò inventarmi interpretazioni pseudoscientifiche del mio operato, come “aure”, “energia” e “spiritualità”. E’ il sogno di Nick Woodhead, medico inglese che ha scritto una lettera al BMJ, in risposta all’articolo sul placebo di Ted Kaptchuk di cui abbiamo parlato nel post del 14 marzo scorso. Al suo sogno aggiungerei da parte mia che il placeboterapeuta ha anche il vantaggio di dormire sonni tranquilli per i possibili effetti collaterali dei farmaci che prescrive, così come per le sue interazioni farmacologiche. Mica male. Voglio fare il placeboterapeuta anch’io.
 
Ecco come Woodhead immagina la vita professionale del placeboterapeuta: quando riceve il suo paziente, in un ambulatorio tranquillo e gradevole, gli dedica almeno un’ora di tempo durante la quale la sua attenzione è totalmente focalizzata su quanto il paziente ha da dire sui propri disturbi. Dopo averlo ascoltato, pur essendo più o meno consapevole di prescrivergli acqua fresca, gli conferma di essere in grado di proporgli un trattamento efficace, così che di sicuro potrà farlo stare meglio. Poi, ovviamente, si farà pagare. Non meno di 50 sterline a sessione, ma intendiamoci, sempre nell’interesse del paziente, sapendo che una visita costosa sarà più efficace di una visita che costa poco. Ecco, questa sarebbe la vita professionale del placeboterapeuta. “Ma non dovrei forse, allora, definirmi un omeopata?” conclude, con umorismo inglese e un pizzico di malignità, il dottor Woodhead.
 
Che un placebo costoso sia più efficace di uno economico sembra confermato da uno studio un tantino bizzarro condotto da Rebecca Waber (2) recentemente pubblicato come lettera da Jama. A 82 volontari pagati ciascuno 30 dollari, sono state somministrate delle scosse elettriche (al di sotto di una prestabilita soglia definita dal paziente stesso, ma l’idea resta comunque un po’ bislacca) dopo essere stati randomizzati a un gruppo che aveva ricevuto una compressa antidolorifica (in realtà un placebo) del costo dichiarato di due dollari e mezzo, o all’altro gruppo che aveva ricevuto una compressa antidolorifica (in realtà un placebo) del costo dichiarato di dieci centesimi. Alla fine è emerso che i pazienti del primo gruppo avevano tollerato scosse elettriche di intensità molto più elevata di quelli del secondo gruppo. Anche alla luce di queste due lettere inviate al BMJ e a Jama, non c’è dubbio che sull’effetto placebo ci sia molto da dire e da riflettere.
 
Ed ecco subito pronta l’occasione per farlo. Il prossimo 9 settembre, dalle ore 8.30 alle ore 13.30, nell’Aula Nuove Patologie del Policlinico S. Orsola-Malpighi di Bologna si svolgerà il seminario intitolato “Il placebo nella clinica e nella ricerca”, (programma del seminario) con la partecipazione di relatori di spicco internazionale, come l’americano Daniel Moerman, il tedesco Klaus Linde, gli italiani Fabrizio Benedetti, Claudio Borghi e Roberto D’Alessandro.
 
Il seminario, alla cui realizzazione ho partecipato anch’io, è stato organizzato dall’Osservatorio regionale per le medicine non convenzionali, in collaborazione con la Facoltà di Medicina dell’Università di Bologna e con l’Azienda Usl di Bologna. Sarà l’occasione per affrontare il fenomeno del placebo dal punto di vista clinico, antropologico e neurofisiologico, e metterà a confronto clinici che praticano la medicina non convenzionale con clinici convenzionali, con ricercatori e con il pubblico interessato.

Per leggere la bibliografia citata nel Post clicca sui link:

1) Ted J Kaptchuk, et al. Components of placebo effect: randomised controlled trial in patients with irritable bowel syndrome BMJ, doi:10.1136/bmj.39524.439618.25 (published 3 April 2008)

2) Rebecca L. Waber; et al. Commercial Features of Placebo and Therapeutic Efficacy. JAMA. 2008;299(9):1016-1017.
 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 31/07/2008 alle 12:00:00, in Post)

Giovedì 31 luglio 2008

Si parla molto della necessità di informare adeguatamente i pazienti, ma siamo sicuri che vogliano davvero sapere sempre tutto della loro condizione? Una ricerca inglese pubblicata recentemente sulla rivista Quality & Safety in Health Care (1) mette in discussione l’opportunità di un’informazione generalizzata e indiscriminata. Intanto i ricercatori hanno scoperto che l’età è un fattore che influenza negativamente il desiderio di ricevere informazioni, in particolare quelle riguardanti i trattamenti. Più un paziente è anziano, meno sente il bisogno di essere informato in maniera dettagliata. Opposto il ruolo giocato invece dalla variabile socio-economica. Più alto il livello-socioeconomico, più elevato il desiderio di essere informati sui propri disturbi e sui relativi rimedi.
 
Un’eccezione è rappresentata però dai pazienti oncologici, come spiegano direttamente gli autori: “Queste correlazioni sono risultate costanti all’interno di tutte le categorie di malattia, con l’eccezione dei pazienti oncologici, per i quali l’età non risultava correlata con i punteggi alla EID (Extent of Information Desired Scale)” – la scala utilizzata per la rilevazione. Anche se, fanno notare sempre gli autori dello studio, il sottogruppo dei pazienti oncologici era meno numeroso degli altri sottogruppi e quindi non si può escludere che il risultato sia un artefatto dello studio.
 
Interessante poi la correlazione trovata tra il fattore diagnosi e il livello di informazione desiderata dai pazienti. Ad esempio, è risultato che il maggior livello di informazione sembra emergere da pazienti con diagnosi di tipo endocrinologico e dai pazienti diabetici in particolare, mentre quelli con diagnosi di tipo cardiovascolare e respiratoria mostrano il più basso livello di desiderio di informazione. Gli autori non danno spiegazioni di questa differenza, in effetti poco comprensibile. Va considerato comunque che esiste anche la variabile del tempo trascorso dal momento in cui un paziente ha ricevuto la diagnosi. Più tempo passa da quel momento, più si riduce la necessità di ricevere informazioni, anche perché è molto probabile che nel frattempo il paziente abbia già saputo tutto quello che c’è da sapere sulla sua condizione e sui conseguenti trattamenti. Forse lo studio avrebbe dovuto opportunamente prevedere un’analisi separata dei dati tra i pazienti di recente diagnosi e quelli per i quali la diagnosi era stata posta anni prima.
 
La ricerca è stata realizzata analizzando dati provenienti da oltre 1700 pazienti, in parte ricoverati, in parte ambulatoriali, di età media di circa 60 anni, escludendo i pazienti psichiatrici, e la raccolta dati è durata due anni.
 
L’argomento dell’informazione ai pazienti sui loro disturbi e sui relativi trattamenti è molto importante per le sue implicazioni pratiche. Si sa, ad esempio, che la mancanza di informazioni, o la loro mancata comprensione, possono indurre il paziente a non seguire adeguatamente i trattamenti proposti. Senza contare i veri e propri errori di posologia o di autosomministrazione, quando si tratta di assumere farmaci come ad esempio i colliri o i broncodilatatori.
 
Sulle difficoltà dell’autosomminstrazione e sulla necessità di fornire adeguata informazione ai pazienti, sta lavorando attualmente uno specifico progetto del Laboratorio dei cittadini per la salute dell’Azienda Usl di Bologna, una struttura, coordinata da Maria Benedettini, che ha una caratteristica unica: vi lavorano fianco a fianco operatori aziendali e cittadini. Il progetto riguarda varie categorie di farmaci, tra cui quelli pneumologici che vanno autosomministrati con gli appositi erogatori e i colliri antiglaucoma, anch’essi autosomministrati. Per entrambi queste categorie di farmaci, i cui consumi aziendali risultano superiori a quelli aspettati, sarà messa a punto una strategia di allenamento alla corretta autosomministrazione, oltre che di informazione sui rispettivi disturbi e sui farmaci utilizzati per trattarli. Questi due ultimi punti sono anche il cardine dell’azione che il progetto prevede per l’altra categoria di farmaci coinvolta: le statine. Anche per le statine si valuta che nel territorio aziendale ci sia un utilizzo non razionale, e l’obiettivo del progetto sarà proprio quello di dare ai cittadini informazioni corrette sui fattori di rischio delle malattie cardiovascolari e sulle indicazioni all’impiego razionale di questi farmaci.

Per leggere la bibliografia citata nel Post clicca sui link:

1) Duggan C, Bates I. Medicine information needs of patients: the relationships between information needs, diagnosis and disease. Quality and Safety in Health Care 2008;17:85-89

http://qshc.bmj.com/cgi/reprint/17/2/85
 
 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 14/07/2008 alle 23:17:36, in Post)

Lunedì 14 luglio 2008

Quando vai a un congresso o a un seminario, conosci i legami anche economici esistenti tra chi parla sul podio e l’industria farmaceutica? Attenzione, potresti credere di star ascoltando una relazione scientifica e invece l’opinion leader che sta parlando di fatto altro non è che una versione apparentemente più credibile di informatore scientifico del farmaco. Quindi è un “dipendente” dell’industria farmaceutica, sebbene si presenti nelle vesti più rassicuranti del collega e dell’esperto. E in quanto “dipendente” dell’industria, il contenuto della sua relazione serve a far prescrivere, non a stimolare nuova conoscenza.
 
Non è una gran novità, ormai lo sanno tutti che molti dei cosiddetti opinion leader (o tutti?) altro non sono che dei medici prezzolati dall’industria farmaceutica, eppure la loro efficacia come induttori di prescrizioni è tutt’altro che diminuita, anzi. Lo dimostra l’intervista che Ray Moynihan dell’University of Newcastle – New South Wales, Australia – ha fatto a Kimberly Elliot, un informatore scientifico del farmaco “pentita”. Dopo aver lavorato per industrie farmaceutiche come la SmithKline Beecham e la Novartis, la Elliot ha lasciato il settore e, come si suol dire, ha vuotato il sacco sul BMJ (1): “Per noi – dice la Elliot – gli opinion leader erano veri e propri rappresentanti di commercio e quindi misuravamo di routine i ritorni del nostro investimento, tracciando il livello delle prescrizioni prima e dopo le loro presentazioni. Se uno speaker non generava l’impatto che la ditta cercava, allora non lo invitavamo più”. Per molte delle presentazioni, questi opinion leader utilizzavano diapositive fornite direttamente dall’industria, e ogni intervento poteva essere pagato anche 3000 dollari. Alcuni di questi medici portavano a casa 25000 dollari l’anno per le conferenze tenute in nome dell’industria.
 
Interessante anche il sistema utilizzato dall’industria per individuare gli opinion leader. In molti casi si tratta di medici che quando vengono selezionati non sono ancora in cima alla scala professionale. Sono gli uomini del marketing dell’industria che li scelgono per alcune caratteristiche e soprattutto per la loro disponibilità e poi si adoperano per sviluppare il loro profilo professionale fino a trasformarli in opinion leader. E’ evidente che un meccanismo del genere produce poi alti livelli di riconoscenza, che si traducono in un ulteriore incremento di disponibilità ad andare incontro alle esigenze del marketing. Ovviamente, come è scritto nell’articolo citato, è importante puntare bene, per evitare di “gettare denaro sulle persone sbagliate”.
 
L’importanza del ruolo degli opinion leader deriva dal fatto che l’industria si è ben resa conto del fatto che molti medici oggi non credono davvero più alla pantomima dell’”informazione scientifica” portata dagli informatori scientifici dell’industria. Invece, le stesse cose che potrebbe dire l’informatore, e che sarebbero in gran parte trascurate, se messe in bocca a un medico considerato rispettabile dai colleghi, riacquisiscono improvvisamente autorevolezza.
 
Sul numero del BMJ nel quale è uscito l’articolo di Moynihan, c’è anche un testa a testa sulla seguente domanda: “L’industria farmaceutica dovrebbe usare gli opinion leader? (2) (3). ” A sostenere la tesi del sì c’è Charlie Buckwell che fa parte di un gruppo privato che fornisce servizi all’industria farmaceutica. Secondo Buckwell gli opinion leader “forniscono agli altri medici analisi, critica e indirizzo su quello che è il ruolo più appropriato che un farmaco può avere nella pratica clinica”. Una visione difficile da definire. Si potrebbe dire ingenua, se non si sapesse che in un tema come questo non ci può essere spazio per vera ingenuità. A sostenere la tesi del no c’è invece Giovanni Fava, professore di psicologia clinica dell’Università di Bologna, editor della rivista Psychotherapy and Psychosomatics, noto a livello internazionale per le sue posizioni critiche nei confronti di una certa medicina “venduta” all’industria. Senza tanti complimenti, Fava ricorda come gli opinion leader sostenuti dall’industria ricevano da quest’ultima “non solo soldi e visibilità, ma potere, specialmente se diventano membri di speciali gruppi di interesse. A causa dei contatti ai quali sono esposti, i membri di questi gruppi spesso accedono a ruoli di primo piano nelle riviste mediche, diventano consulenti di organizzazioni di ricerca non-profit, sono revisori e consulenti, e si trovano quindi nella condizione di prevenire la disseminazione di dati che possono essere in conflitto con i loro specifici interessi corporativi”. Difficile dire più chiaramente quale sia la situazione di vantaggio usurpato e di degrado etico nella quale versano gli opinion leader legati all’industria. Ma potrebbero esistere veri opinion leader che trovino ragion d’essere e forza, invece, proprio nell’indipendenza del loro giudizio? Secondo Fava questi esperti autorevoli e sganciati dall’industria esistono, ma dovrebbero essere maggiormente supportati, soprattutto dalle agenzie pubbliche e dalle società scientifiche. Veri esperti, quindi, non marionette in mano all’industria, come suggeriscono le immagini che il BMJ mette a commento: una marionetta vestita da dottore.

Per leggere la bibliografia citata nel Post clicca sui link:

1) Moynihan R. Key opinion leaders: independent experts or drug representatives in disguise?

2) Buckwell C. Should the drug industry work with key opinion leaders? Yes.
BMJ 2008;336:1404

3) Fava G A. Should the drug industry work with key opinion leaders? No
 
 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 02/07/2008 alle 23:47:20, in Post)

Mercoledì 2 luglio 2008

Come si fa a tenere costantemente monitorata la sterminata letteratura medico scientifica, per sapere se nel settore che ti interessa è uscita qualche nuova informazione utile per la tua pratica clinica? Non è la stessa cosa del cercare una specifica informazione per rispondere a uno specifico quesito emerso dalla pratica clinica, argomento al quale ho dedicato il post 6 e che viene chiamato searching.
 
A questo altro aspetto della letteratura medico scientifica, chiamato invece scanning o foraging (che in inglese vuol dire frugare, rovistare), è dedicata una lettera (1) inviata alla rivista Evidence Based Medicine da Drew Keister e Julie Tilson, i quali sostengono che molti operatori sanitari si sforzano per cercare di tenere monitorate molte più riviste di quelle che possono realmente seguire, con il risultato che alla lunga si scoraggiano e talvolta abbandonano questa lodevole attività. In effetti, può essere difficile seguire il panorama delle riviste che ti interessano, anche se ora questo compito è facilitato dal fatto che molte di esse offrono la possibilità a chi si iscrive gratuitamente al loro sito, di ricevere nella propria casella di posta elettronica l’indice di ogni nuovo numero pubblicato. Così puoi scorrere l’indice, e se c’è qualche articolo che ti interessa puoi cliccare sul titolo per vedere l’articolo, il più delle volte full-text, considerato che l’Ausl di Bologna ha nella sua biblioteca on line oltre 5000 risorse full-text. Attualmente, alcune riviste importanti, come il New England Journal of Medicine, Nature e Science, offrono anche il servizio di Podcast, file audio nei quali l’editor della rivista presenta gli articoli pubblicati nell’ultimo numero, alle volte anche con interviste agli autori e commenti. Volendo, e da qui il nome Podcast, il file può essere scaricato e ascoltato quando si vuole sul proprio I-Pod o altro lettore Mp3, magari mentre si è sotto l’ombrellone. Di queste avanzate modalità di trasmissione dell’informazione medico-scientifica parla Eugenio Santoro dell’Istituto Mario Negri di Milano in un chiaro articolo uscito sulla rivista Ricerca & Pratica (2).
 
Ricevere direttamente gli indici per e-mail o scaricare i Podcast delle riviste più importanti del tuo settore è certamente molto utile, ma poi dovresti sapere filtrare gli articoli secondo il loro livello di qualità. Così può esserti utile sapere che ora esistono anche altre modalità per effettuare un foraging che possa contare su un lavoro di filtro già realizzato, in modo da evitare tutto quel rumore di fondo causato dagli articoli di scarsa qualità metodologica. Il gruppo canadese della McMaster University (3) tiene costantemente sotto controllo 140 riviste internazionali di medicina, tra cui le più importanti riviste mediche generali, come il New England Journal of Medicine, Lancet, JAMA, BMJ, Annals of Internal Medicine, oltre alle principali riviste di specialità e alle revisioni sistematiche della Cochrane Library. Così vengono valutati circa 60.000 articoli l’anno, molti più di quelli che chiunque potrebbe leggere da solo. Questi articoli, sia articoli primari che revisioni, vengono suddivisi in sezioni, le principali delle quali sono quelle di terapia, diagnosi, prognosi, eziologia. Successivamente, lo staff della McMaster fa una selezione degli articoli tenendo presente alcuni elementi di qualità. Ad esempio, un articolo sull’efficacia di un trattamento viene selezionato solo se ha degli outcome di tipo clinico e se al follow up ha seguito almeno l’80% dei pazienti, quindi, si potrebbe dire, se è un articolo che può avere senso per un clinico. Con questa selezione, quei 60.000 articoli diventano 3.400. Se dividi 60.000 per 3.400 ottieni 18: questo vuol dire che, pur su quelle 140 riviste già selezionate, si devono guardare 18 articoli per trovarne uno che abbia reale valore per il clinico. E’ il cosiddetto NNR (Number needed to read). A questo punto gli articoli sono inviati a dei clinici che attribuiscono loro un punteggio da 1 a 7 in base all’importanza clinica e al livello di novità. Di questi 3.400 articoli, 120 sono pubblicati sulla rivista Evidence Based Medicine , gli altri finiscono per “nutrire” Clinical Evidence, o il sistema automatico di alert chiamato BMJUpdates.
 
In pratica: va bene seguire direttamente le riviste che ti interessano, però, se hai poco tempo da dedicare all’attività di foraging, forse ti conviene guardare ogni due mesi il numero di Evidence Based Medicine (puoi registrarti gratuitamente nel sito e ricevere l’indice per posta elettronica), iscriverti al servizio di alert di BMJUpdates, scegliendo solo le specialità che ti interessano; tenere sott’occhio Clinical Evidence. Anche in questa ultima risorsa, nel sito inglese è possibile iscriversi per ricevere alert mensili sugli aggiornamenti continui nelle singole aree specialistiche di tuo interesse, seguendo il percorso Subscribe – Monthly e-mail alert – dando le indicazioni che vengono richieste. Alla fine dell’anno sarà come se tu avessi seguito le 140 riviste più importanti di medicina e avessi fatto un’attenta selezione della qualità degli articoli. Se durante l’anno è uscito qualcosa di veramente significativo per la tua pratica clinica, puoi stare certo che non l’avrai perso, almeno che il tuo interesse non sia veramente di nicchia.
 
E pensare che solo 10-15 anni fa, le biblioteche biomediche inviavano ogni mese a chi lo richiedeva un faldone con le fotocopie degli indici delle riviste alle quali la biblioteca era abbonata. Si sfogliava il faldone, e si segnavano su un modulo cartaceo gli articoli di cui si desiderava avere la fotocopia; se ricordo bene, si potevano avere con questo sistema solo 5 articoli al mese, per non ingolfare di richieste la biblioteca. Poi si inviava per fax il modulo, e dopo un certo lasso di tempo finalmente arrivava la busta con gli articoli. Sembrava un sistema ben congegnato, e siamo molto grati ai bibliotecari che avevano messo in piedi quel sistema, che ci ha consentito di fare il nostro foraging in era preinformatica, ma che oggi, dopo solo pochi anni, alla luce dei nuovi mezzi, appare incredibilmente desueto.
 
Per leggere la bibliografia citata nel Post clicca sul link:
 
1) Drew Keister, Julie Tilson. Proactive monitoring for newly emerging evidence: The lost step of EBP? Evidence-Based Medicine 2008; 13: 69
 
 
2) Santoro E. I podcast nell'aggiornamento professionale del medico (parte I) Ricerca & Pratica, 24, 2, 2008
 
 
(Questo articolo non è al momento raggiungibile on line, la sua versione cartacea è nella biblioteca dell’Ospedale Maggiore di Bologna)
 
3) Angela Eady, Paul Glasziou, Brian Haynes. Less is more: where do the abstracts in the EBM journal come from? Evidence-Based Medicine 2008; 13: 3
 
 
 
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01/12/2018
L'articolo su Nature
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11/10/2018
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29/07/2018
L'articolo su Biological Psychiatry
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