Blog Scire
Letteratura medica per la pratica clinica
Danilo di Diodoro – Informazione scientifica applicata – Azienda Usl di Bologna
 
Di seguito i post pubblicati in questa sezione, in ordine cronologico.
 
 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 04/11/2009 alle 07:46:49, in Post)

Giovedì 5 novembre 2009

Adesso che è iniziata la vaccinazione di un numero ogni giorno crescente di persone in Italia e nel mondo contro il virus H1N1, bisogna stare attenti a un fenomeno, quello della segnalazione di eventi avversi che potrebbero suggerire l’esistenza di una specifica relazione causale tra la vaccinazione e la comparsa dell’evento avverso. Se Tizio oggi viene vaccinato, e fra una settimana manifesta, ad esempio, i primi sintomi di una sindrome di Guillain-Barré, è molto probabile che tra i due eventi venga fatta un’immediata correlazione causale. Se poi entrano in campo i telegiornali, è molto probabile che il livello di diffidenza nei confronti del vaccino cresca rapidamente a dismisura, ma senza una vera ragione. Infatti, in realtà l’accertamento di una correlazione causale tra un intervento sanitario (la vaccinazione) e un evento avverso (ad esempio la sindrome di Guillain-Barré) è più complesso di quello che potrebbe sembrare. Giunge quindi assolutamente a proposito, l’articolo appena pubblicato sul Lancet intitolato Importance of background rates of disease in assessment of vaccine safety during mass immunisation with pandemic H1N1 influenza vaccines.

Gli autori di questo articolo presentano infatti i dati di quella che deve essere considerata l’incidenza attesa di base (quindi che ci sarebbe anche senza la vaccinazione) di una serie di eventi avversi che potrebbero invece venir collegati alla vaccinazione. Ne consegue che qualunque valutazione scientifica delle segnalazioni di eventi avversi che arriveranno dal processo di farmacovigilanza, dovrà essere fatta proprio alla luce dei dati forniti da questo articolo, che sono opportunamente suddivisi anche per aree geografiche e fascie di età.

Per restare all’ esempio della sindrome di Guillain-Barré, si sa che per ogni dieci milioni di persone vaccinate (più o meno è questo il  numero dei vaccini finora distribuiti in Italia) si manifesteranno 4 casi di sindrome di Guillain-Barré già entro una sola settimana dalla vaccinazione. Solo che si tratta di casi cosiddetti coincidenti, ossia che si sarebbero manifestati anche se non fosse stata effettuata la vaccinazione. Lo stesso discorso vale per altri eventi avversi, come l’aborto o anche la morte improvvisa. Non sarà tuttavia facile mantenere la freddezza necessaria per rendersi conto che si tratta appunto di casi coincidenti, quando il tempo trascorso tra la vaccinazione e l'evento avverso è così breve. E invece è solo se il numero dei casi di sindrome di Guillain-Barré dovesse superare nel tempo prestabilito il numero atteso dei casi coincidenti, che si potrà iniziare a sospettare l’esistenza di una possibile vera relazione causale.

Per non guardare sempre solo ai rischi, se ti va invece di guardare come è fatto il virus H1N1 che si sta diffondendo velocemente in questi giorni, puoi dare un’occhiata alle foto che mette a disposizione il Centers for Disease Control and Prevention. Ma ancora più interessante può essere il video pubblicato su YouTube (c'è il player qui sotto, basta premere il pulsante triangolare del Play, e se lo vedi a scatti, lascialo prima caricare un po’, poi ricomincia a guardarlo) nel quale il disegnatore e animatore medico David Bolinsky mostra con grande chiarezza come da uno starnuto di una persona infetta si sprigionino particelle di saliva cariche di un’incredibile quantità di virus influenzale, e come da uno solo di questi virus, giunto nella gola di un’altra persona, se ne replichino milioni. Da sottolineare che il video riguarda i virus influenzali in generale e non specificatamente l’H1N1, il cui comportamento comunque non differisce da quello degli altri virus. L’audio del video è in inglese, ma l’animazione è fatta così bene che consente di capire tutto, anche se non si comprende il parlato. Comunque, in sostanza, quello che la voce racconta è come il virus abbia sulla sua superficie una serie di “chiavi biochimiche” (keys) che gli consentono di aprire le “serrature” (locks) che ci sono sulla superficie delle cellule che rivestono la mucosa. Il virus entra nel citoplasma della cellula e lì “esplode”. Il materiale genetico del virus a questo punto entra nel nucleo della cellula, dove viene replicato da una sorta di fotocopiatrice biochimica (copy machine - nel video sentite anche il rumore della fotocopiatrice) che lo moltiplica, finché non viene riprodotta una gran quantità di virus figli che escono a milioni dalla cellula infettata. C’è da chiedersi come mai una persona non muoia subito quando è invasa da così tanti virus. La risposta, ovviamente, è che per fortuna possediamo le cellule del sistema immunitario (bellissima la rappresentazione che ne fa il video) che cattura e uccide i virus quando li incontra... “la maggioranza delle volte...” conclude il video.


Bene, dopo aver visto il video, probabilmente sarai più disponibile a ricordare e soprattutto applicare le raccomandazioni che in questi giorni tutte le agenzie sanitarie nazionali e internazionali stanno facendo per limitare la diffusione del virus H1N1. Ecco quelle indicate dall’opuscolo del Servizio Sanitario Regionale della Regione Emilia-Romagna.
  • LAVARE LE MANI. Accuratamente e più volte al giorno, sempre con acqua e sapone. In particolare, dopo aver tossito, starnutito, essersi soffiati il naso.
  • TOSSIRE O STARNUTIRE IN UN FAZZOLETTO DI CARTA. Quando si tossisce o starnutisce, tenere un fazzoletto di carta davanti a naso e bocca.
  • GETTARE IL FAZZOLETTO DI CARTA. Dopo l’uso gettare sempre il fazzoletto di carta nel cestino dei rifiuti e lavarsi le mani accuratamente con acqua e sapone.
  • PROVVEDERE AD UNA PICCOLA SCORTA DI MASCHERINE IGIENICHE. Vanno usate in caso di malattia o di assistenza a una persona malata. Le mascherine igieniche sono disponibili in commercio.
  • MANTENERE PULITE LE SUPERFICI. Maniglie, interruttori, telefoni, tastiere, tavoli e altre superfici comuni possono venire contaminati con diversi tipi di batteri e virus. Pulire e disinfettare regolarmente queste superfici.

È bene sapere che queste indicazioni provengono da precise evidenze scientifiche, come ad esempio la revisione Cochrane intitolata Interventions for the interruption or reduction of the spread of respiratory viruses.

 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 25/10/2009 alle 21:51:33, in Post)

Lunedì 26 ottobre 2009

L’EMEA aggiorna i dati di efficacia dei vaccini contro il virus A(H1N1)v, sulla base dei risultati di primi trial clinici, dopo che l’approvazione di settembre era avvenuta sulla base di dati provenienti da studi con il vaccino cosiddetto mock-up (simulacro), in sostanza un vaccino che al suo interno aveva antigeni virali diversi da quelli dell’H1N1. In una nota del 23 ottobre  dell'EMEA  (versione italiana sul sito dell'AIFA) si conferma, secondo quanto indicato dai risultati dei trial, la capacità dei vaccini di generare risposta anticorpale, e anche l’indicazione a fare le due dosi del vaccino ad almeno tre settimane di distanza sia per il Pandemrix che per il Celvapan, mentre per il Focetria si consigliano le due dosi, ma potrebbe anche essere sufficiente una sola, almeno tra i 18 e i 60 anni. I dati disponibili provenienti dai nuovi trial sono dunque stati giudicati ancora limitati, insufficienti per poter modificare l’indicazione data in precedenza e passare all’unica somministrazione. Vedi anche l’articolo pubblicato il 21 ottobre sul New England Journal of Medicine con i risultati dello studio realizzato in Cina su oltre 2000 soggetti, che tra l’altro ha messo in evidenza come il vaccino senza adiuvante sia risultato più efficace e abbia generato meno reazioni locali. Si tratta di uno studio da leggere con cautela, per il potenziale conflitto d’interesse di tre degli autori, dipendenti della casa farmaceutica che ha prodotto il vaccino sperimentato.

Da quando è partita la campagna di vaccinazione destinata ai lavoratori dei servizi essenziali, sembra essersi sviluppata una diffusa resistenza verso di essa, dal momento che l’influenza pandemica in arrivo è percepita come una malattia di lieve entità, mentre c'è il timore che il vaccino sia stato prodotto in maniera affrettata, senza che siano state effettuate tutte le valutazioni del caso, e con l’impiego di sostanze forse potenzialmente tossiche, utilizzate per aumentare l’efficacia a parità di antigene, e quindi per contenere i costi. Senza contare i timori di chi ritiene che dietro la faccenda del vaccino ci sia una manovra delle multinazionali del farmaco che stanno facendo soldi a palate. Probabilmente gli stessi operatori sanitari si stanno facendo un’idea della questione derivante da un mix di opinioni e informazioni, in buona parte provenienti non dalla letteratura scientifica, ma dai media. Si sa che i media giocano un ruolo significativo nella diffusione delle informazioni scientifiche anche tra gli operatori sanitari, come ricordava un articolo del New England Journal of Medicine di alcuni anni fa . Quindi quanto sta accadendo con il vaccino per l’influenza pandemica è un buon esempio di come si arrivi a prendere le decisioni nella pratica medica.

Come ben sa chiunque abbia confidenza con l’Evidence Based Medicine (EBM), in Medicina le decisioni dovrebbero però sempre essere prese sulla base delle migliori prove disponibili, alla luce dell’esperienza del medico e delle preferenze del paziente, una volta che sia stato correttamente informato. In questi giorni gli operatori sanitari, ma anche gli appartenenti alle altre categorie alle quali sarà offerto il vaccino (l’ordine di priorità è indicato nella circolare del 5 ottobre del Ministero del lavoro, della salute e delle politiche sociali) si stanno dunque ponendo la domanda seguente: corro meno rischi vaccinandomi o non vaccinandomi?

Per poter rispondere, bisognerebbe innanzitutto sapere qual è il livello di rischio connesso a questa pandemia, che dipende da quante persone saranno colpite a partire dalle prossime settimane e con quale livello di gravità, ma al momento non si sa con certezza. Si sa, però, che nell’emisfero sud, dove l’inverno è appena trascorso, in paesi come l’Australia, il Cile e la Nuova Zelanda, il numero delle persone colpite è stato inferiore all’atteso, per cui anche le previsioni per l’Europa sono attualmente ridimensionate, come risulta dal recente aggiornamento dell’ European Centre for Disease Prevention and Control di Stoccolma, intitolato Revised Pandemic 2009 planning assumptions for Europe  citato anche dall’articolo di Kari Johansen e collaboratori dell’ European Centre for Disease Prevention and Control intitolato Pandemic influenza A(H1N1) vaccines in the European Union .

Sull’efficacia del vaccino, come si è detto, cominciano ad arrivare le prime informazioni dai trial clinici realizzati con il vaccino completo e nessuno mette in dubbio il fatto che esso sia in grado di generare la risposta anticorpale.

Poi c’è l’altra, forse ancora più pregnante, questione della sicurezza, perché è su di essa che sembrano concentrarsi le maggiori esitazioni di chi dovrebbe vaccinarsi. Su questo punto lo studio cinese porta nuovi dati oltre quelli finora estrapolati dall’esperienza con vaccini per l’influenza stagionale e per l’aviaria, che comunque segnalavano solo effetti collaterali minori. In questo studio non ci sono state reazioni avverse significative di nessun tipo attribuibili al vaccino, oltre a quelle normalmente osservate con i vaccini antinfluenzali.

In generale, c’è anche preoccupazione per la sindrome di Guillain-Barré che fu osservata nel 1976-1977 in seguito alla vaccinazione per l’influenza stagionale dovuta a un virus di origine suina, tanto che la campagna vaccinale fu sospesa negli Stati Uniti. Questa sindrome ha una sua incidenza normale (ossia che si presenta anche quando non sono in corso vaccinazioni contro l’influenza) di circa 2 casi l’anno ogni centomila persone. E’ evidente che se una persona da poco vaccinata sviluppa questa sindrome, si pensa a una relazione causale, che però non deve essere data per scontata. Se, al termine della campagna di vaccinazione in corso contro l’influenza pandemica, ci sarà un incremento rispetto ai casi “di base” di questa sindrome, allora si potrà ipotizzare una relazione di causalità. Un recente studio che al momento può essere considerato la miglior evidenza disponibile per quanto riguarda l’Europa (ovviamente riguardante il vaccino per l’influenza stagionale e non quella pandemica), indica chiaramente che sull’associazione vaccino antinfluenzale-sindrome di Guillain-Barré prevale invece l’associazione influenza-sindrome di Guillain-Barré. Quindi sembra esserci un rapporto più con il prendersi l’influenza che con il vaccinarsi. In ogni caso, per i prossimi mesi, l’EMEA ha chiesto alle case produttrici del vaccino pandemico di fornire i dati di farmacovigilanza ogni mese, invece che, come di norma, ogni sei mesi. Sempre nella speranza che le case produttrici siano trasparenti in tal senso e non succeda come è già successo in passato che dati di sicurezza in possesso del produttore siano stati tenuti nascosti per non interferire con il profitto. Ma questa è un’altra faccenda.

 Altra preoccupazione diffusa è quella degli adiuvanti. Si tratta di sostanze utilizzate da tempo nei vaccini, anche quelli influenzali, e il loro impiego consente di ridurre la quantità di antigene necessario a stimolare la risposta immunitaria. In due dei tre vaccini approvati (Pandemrix e Focetria) sono presenti adiuvanti, non presenti invece nel Celvapan - vedi i foglietti illustrativi in italiano sul sito EMEA:

Pandemrix

Focetria

Celvapan

Uno degli adiuvanti utilizzati è lo squalene, presente naturalmente nell’organismo umano e anche nell’olio di oliva (circa lo 0,7 per cento). Al momento sono disponibili 70 trial clinici sull’impiego di vaccini contenenti squalene, senza che siano state sollevate preoccupazioni di nessun tipo. Poi ci sono l’MF 59, che ha alle spalle un database di dati di sicurezza provenienti dal suo impiego in oltre 20.000 individui; e l’AS03, composto da due olii, sempre lo squalene, e poi la vitamina E, che è un nutriente assunto quotidianamente con la dieta. Inoltre, in due dei tre vaccini approvati (Pandemrix e Focetria) è presente Thiomersal, un conservante a base di mercurio, anch’esso già largamente utilizzato nei vaccini negli anni passati: 5 microgrammi nel Pandemrix , 50 microgrammi nel Focetria. Il mercurio viene assorbito costantemente attraverso gli alimenti, ed esiste una dose limite fissata da una commissione congiunta FAO/WHO, che indica in 1,6 microgrammi/Kg la dose settimanale tollerata (circa 112 microgrammi la settimana per un uomo di 70 kg).

Spero che queste informazioni, valide per il momento in cui scrivo, possano aiutare ciascuno a fare la sua specifica valutazione rischi/benefici, anche se poi, ovviamente, ogni caso dovrà essere valutato a sé, a seconda delle condizioni di salute di base, proprie o dei propri pazienti, e delle preferenze di ciascuno. Se ci saranno importanti novità provenienti dalla letteratura scientifica, torneremo sull’argomento.

 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 22/10/2009 alle 09:06:19, in Post)

Giovedì 22 ottobre 2009

La peer-review, il sistema della revisione da parte di esperti degli articoli destinati a essere pubblicati sulle riviste medico scientifiche (soprattutto quelle internazionali), non funziona proprio. Per chi ha confidenza con i tanti problemi della letteratura medico-scientifica, non è certo una gran novità, ma ora giunge un’ulteriore riprova del fatto che la peer-review non è in grado di discernere tra gli articoli che meritano di essere pubblicati e quelli che non lo meritano; così che poi quando vai a cercare prove di efficacia che dovrebbero rispondere ai quesiti sollevati dalla tua pratica clinica, trovi un sacco di spazzatura e non riesci a raccapezzarti. La riprova giunge da alcune presentazioni fatte al Sesto congresso internazionale sulla peer-review di Vancouver, organizzato come sempre dalla rivista JAMA, e che sono state riportate in un articolo del BMJ.

Una prima valutazione ha riguardato gli articoli respinti dal New England Journal of Medicine (NEJM) in due diversi anni, il 1995 e il 2003. L’analisi, condotta nel 2009, ha permesso di scoprire che dei 1431 articoli che erano stati respinti nel 1995, ben 1273 (l’89 per cento) risultavano pubblicati in una marea di altre riviste biomediche, precisamente 384 diverse riviste. Dei 1205 articoli respinti nel 2003, invece, 1040 (l’86 per cento) erano stati pubblicati su altre riviste. La stragrande maggioranza (75 per cento) di tutti questi articoli “ripescati” era finita su riviste specializzate. Una piccolissima percentuale, circa l’un per cento, risultava invece pubblicata nello stesso NEJM, che evidentemente aveva cambiato idea “in appello”. Dati più o meno simili anche per quanto riguarda altre importanti riviste biomediche generaliste, come il BMJ. Qui lo studio si è concentrato su 660 articoli che riportavano gli esiti di trial randomizzati e controllati (RCT), inviati al BMJ tra il 1998 e il 2001 e che erano stati inizialmente respinti. Anche in questo caso la percentuale degli articoli che alla fine sono stati pubblicati su altre riviste è più o meno la stessa, il 91 per cento.

Visto che le cose stanno così, cosa facciamo? Hanno forse ragione quegli operatori sanitari che non leggono mai una rivista scientifica, magari proprio con la scusa che tanto la qualità degli articoli è talmente variabile che non si sa mai bene a cosa credere? Direi proprio di no, anzi se questa è la situazione, e certamente lo è, vuol dire che per affrontare la ricerca delle informazioni utili per la pratica clinica (o anche per le scelte che si è chiamati a fare da pazienti consapevoli e dotati di empowerment) è davvero molto importante sapere esattamente dove andare a cercare. Questa è solo l’ennesima conferma di quanto ormai da tempo gli esperti di informazione medico-scientifica vanno ripetendo. Ossia che, nella pratica, devi sempre iniziare le tue ricerche di informazioni nelle fonti secondarie, come la Cochrane Library  o terziarie, come Clinical Evidence. Le informazioni riportate in queste fonti sono infatti redatte da esperti ben consapevoli della estrema variabilità qualitativa della letteratura primaria, che pertanto viene adeguatamente filtrata e valutata. Quel filtro e quella valutazione che, per mille diversi motivi, ovviamente anche economici e non sempre trasparenti, il sistema della peer-review non è in grado di attuare.

Certo, l’ideale sarebbe che gli operatori sanitari fossero in grado di valutare criticamente i singoli articoli scientifici, riuscendo a selezionare quelli di buona qualità. Ma si tratta di un’operazione non facile e che, soprattutto, richiede molto tempo, quando il clinico pratico, invece, cerca risposte veloci a un gran numero di quesiti. Se il clinico pratico debba essere o no in grado di valutare direttamente articoli di letteratura primaria, si sta discutendo in questi giorni nella lista internazionale di EBM. Secondo Paul Glaziou, direttore del Centre for Evidence-Based Medicine, Department of Primary Health Care dell’Università di Oxford, è indispensabile che il clinico sia in grado di valutare direttamente, in maniera critica, gli articoli scientifici, altrimenti si finisce per ricreare una medicina basata sull’autorità di qualcun altro, sia pure gli autori di revisioni sistematiche e sinossi, il che è contrario ai principi dell’Evidence Based Medicine (EBM). Insomma, dato che per principio non ci si deve fidare a priori di nessuno, è indispensabile saper valutare sempre in prima persona gli articoli scientifici.

Ma è realmente proponibile? Io ho molti dubbi, e sono più propenso a credere che se l’EBM vuole davvero entrare in maniera significativa nella pratica clinica debba trovare il modo di portare i suoi risultati al clinico in maniera semplice e immediata. Non è certo una cosa facile, e infatti è uno dei temi di cui si parlerà alla prossima 5th International Conference of Evidence-Based Health Care Teachers & Developers – Models of Practice in Hospital and Primary Care, organizzata dal GIMBE® che si svolgerà a Taormina dal 28 ottobre al 1° novembre 2009. Io ci sarò, e poi vi racconterò.

 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 13/10/2009 alle 07:56:42, in Post)

Martedì 13 ottobre 2009

Arrivano i vaccini per l’influenza A(H1N1)v, che hanno alle spalle dati essenziali, necessari a stabilire la loro capacità di indurre la produzione di anticorpi e anche la loro sicurezza. Una circolare del 5 ottobre del Ministero del lavoro, della salute e delle politiche sociali fa un quadro generale del piano predisposto per affrontare la pandemia, e indica chiaramente quali sono le categorie alle quali il vaccino sarà offerto (la vaccinazione non è obbligatoria, ma volontaria).

Per quanto riguarda la capacità del vaccino di indurre una risposta immunitaria, ci sono i dati preliminari riportati in un recente articolo del New England Journal of Medicine. Inoltre, uno studio predittivo basato su un modello matematico, appena pubblicato sugli Annals of Internal Medicine indica che sarà sufficiente vaccinare il 40 per cento della popolazione durante i primi mesi per ridurre sensibilmente la durata della pandemia e il numero di decessi a essa correlata. L’editoriale di accompagnamento segnala alcuni limiti di questo tipo di studi predittivi di tipo matematico, come il fatto che esso prevede che tutti i soggetti appartenenti a una popolazione diffondano l’influenza allo stesso modo, quando si sa da studi e da esperienze precedenti che così non è. Ad esempio, i ragazzi in età scolare rappresentano un veicolo particolarmente attivo. Il picco di infezioni in questa categoria prelude al successivo picco tra gli adulti, tanto che è stato dimostrato che vaccinando precocemente i ragazzi in età scolare, si ottiene una riduzione della mortalità in tutta la popolazione.

Il tasso di mortalità atteso per questa pandemia 2009 è ancora molto dibattuto (vedi anche la discussione aperta sul sito di Partecipasalute). L’European Centre for Disease Prevention and Control nel suo aggiornamento del 30 settembre ricorda quanto sia difficile avere un’idea chiara di questo tasso, dal momento che molti sono i casi non riportati perché di lieve entità o addirittura asintomatici. Il tasso potrebbe variare tra lo 0,1 e il 5,1 per cento, ma nel Regno Unito, il primo paese europeo colpito, secondo i dati al 15 luglio, sarebbe risultato dello 0,3 per cento (28 morti su 10.649 casi registrati). Nel Regno Unito durante l’estate è stato attivo un sistema di monitoraggio molto attento, ma nonostante questo è possibile che molti casi di lieve entità siano sfuggiti, per cui il vero tasso di mortalità potrebbe attestarsi sullo 0,1 per cento. Ecco come l’ L’European Centre for Disease Prevention and Control rappresenta graficamente i rischi comparati tra l’influenza stagionale, precedenti pandemie e l’influenza stagionale:

Rischi comparati tra le influenze


Chiariti questi punti essenziali, va detto che sarà molto importante la funzione di farmacovigilanza sull’impiego dei vaccini contro l’influenza A(H1N1)v, come raccomanda l’AIFA in un suo recente aggiornamento. Alla farmacovigilanza tutti gli operatori sanitari sono chiamati a partecipare con il massimo impegno, anche se un’attività strutturata di farmacovigilanza è peraltro già stata predisposta a livello internazionale. Secondo quanto riportato nel documento dell’EMEA (European Medicines Agency) intitolato Explanatory note on scientific considerations regarding the licensing of pandemic A (H1N1)v vaccines, pubblicato il 24 settembre scorso, ognuno dei tre diversi vaccini approvati dall’EMEA (uno dei tre deve ancora essere approvato, al momento in cui scrivo, dalla Commissione Europea) sarà sottoposto durante la campagna di vaccinazione a studi di sorveglianza post-marketing che coinvolgeranno 9000 persone appartenenti a vari gruppi di età. Tale sorveglianza sarà necessaria sia per rilevare eventuali eventi avversi non osservati nella fase di studio pre-marketing, sia per tenere sott’occhio l’efficacia dei vaccini, per la possibilità che il virus si modifichi strada facendo.

Per quanto riguarda la sicurezza di questi vaccini, una nota del 24 settembre dell’Organizzazione Mondiale della Sanità riporta che “i risultati dei trial finora completati suggeriscono che i vaccini per l’influenza pandemica sono altrettanto sicuri quanto quelli per l’influenza stagionale”. Anche gli effetti collaterali che ci si aspetta di rilevare sono simili, come dolore nella sede dell’iniezione, febbre, cefalea, dolori ai muscoli e alle articolazioni. Effetti collaterali meno frequenti potranno ovviamente emergere in fase di sorveglianza post-marketing, e quindi la stessa Organizzazione Mondiale della Sanità ha predisposto protocolli standardizzati per la raccolta di questi dati.

E’ bene sapere che esistono anche punti di vista, decisamente autorevoli, come quello di Tom Jefferson (tra i fondatori della sezione vaccini della Cochrane Collaboration, e autore del libro Attenti alle bufale e del relativo sito), che sono critici verso molte delle informazioni che stanno circolando su questa pandemia. Una recente intervista sull’argomento a Tom Jefferson, in lingua italiana, può essere letta sul sito dell’Ordine provinciale dei medici chirurghi e degli odontoiatri di Torino.

Secondo un editoriale della rivista Nature, pubblicato il 7 ottobre, molte persone sarebbero comunque incerte se farsi vaccinare o no, visto che l’influenza A(H1N1)v viene percepita dal pubblico come una malattia di scarsa gravità, mentre si è diffusa la sensazione che le valutazioni sulla sicurezza del vaccino siano state affrettate. L’editoriale cita un’indagine appena effettuata dall’ Harvard School of Public Health di Boston, secondo la quale solo quattro americani adulti su dieci avrebbero deciso di farsi vaccinare, e solo la metà di essi è pronta a far vaccinare i propri figli. Un atteggiamento che ha le sue radici in una sorta di sfiducia viscerale verso l’autorità in generale, le agenzie regolatorie, i ricercatori e l’industria farmaceutica internazionale. La stessa indagine, comunque, ha rilevato anche che il 60 per cento di coloro che non si farebbero vaccinare sono pronti a cambiare idea se attorno a loro vedranno gente che si ammala gravemente o che muore. L’editoriale di Nature sottolinea il fatto che le istituzioni dovrebbero impegnarsi a recuperare terreno nell’ambito della credibilità, fornendo costantemente e in maniera chiara tutte le informazioni che possano servire alle persone per farsi un’idea propria, senza mai cedere alla tentazione di occultare l’eventuale presenza di zone oscure. E infine, l’editoriale ricorda che la vaccinazione non serve solo a proteggere se stessi, ma l’intera comunità alla quale si appartiene, rappresentando quindi anche un gesto altruistico.

Personalmente, se, in quanto operatore sanitario, mi sarà offerta in tempo utile la possibilità di farlo, e se nel frattempo non emergeranno dati sulla sicurezza al momento non disponibili, mi vaccinerò. Dopo aver letto vari  articoli scientifici sull'argomento, sono giunto alla convinzione che sì, la pandemia 2009 sarà verosimilmente una malattia di lieve entità, ma non si può escludere che la patogenicità del virus A(H1N1)v si modifichi in senso peggiorativo nei prossimi mesi. E' vero che potrebbe modificarsi anche il suo profilo antigenico, rendendo così la vaccinazione inutile, ma questo problema al momento non è affrontabile. Per quanto riguarda gli eventi avversi, i più frequenti, gli unici che le sperimentazioni fin qui realizzate hanno consentito di rilevare, sono di lieve entità. Per quanto riguarda gli effetti collaterali più gravi, come la sindrome di Guillain-Barré, almeno due diversi studi, riportati in un recente articolo apparso sul BMJ, sembrano indicare che il rischio di sviluppare la sindrome risulta  comunque più elevato contraendo l'influenza che vaccinandosi.

Dichiarazione di potenziale conflitto d'interesse: Sono un operatore sanitario del Servizio Sanitario Nazionale. Il SSN sostiene e promuove la prossima campagna di vaccinazione contro il virus A(H1N1)v. 

- Ringrazio la dottoressa Elisabetta Pasi del Dipartimento farmaceutico dell'Azienda Usl di Bologna, per le sue puntuali segnalazioni di referenze scientifiche.

 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 07/10/2009 alle 10:48:48, in Post)
Mercoledì 7 ottobre 2009

Sono veramente pochi gli studi clinici basati su quesiti provenienti dalla pratica clinica e di interesse per operatori sanitari e pazienti. Inoltre, circa la metà dei trial clinici che esplorano l’efficacia di trattamenti non vengono mai pubblicati sulle riviste scientifiche e restano per sempre sotto forma di abstract nascosti in oscuri atti di congressi o in reportistica persa nella letteratura grigia. Ma il fatto che sia spesso basata su quesiti di scarsa rilevanza clinica o che non si arrivi alla pubblicazione dei risultati degli studi è solo uno dei mali che affliggono la ricerca clinica. Infatti, l’organizzazione della ricerca è talmente affidata al caso e all’iniziativa dei singoli ricercatori, che il suo percorso è da considerarsi assolutamente accidentato, così che o già parte con il piede sbagliato, o, se arriva in fondo, spesso lo fa malamente. Secondo Iain Chalmers e Paul Glasziou, che hanno dedicato all’argomento un articolo apparso sulla rivista Lancet, il percorso di una ricerca ha vari stadi durante i quali si possono gettare le basi per la sua totale inutilità.

Ecco i quattro punti che rappresentano questi quattro stadi:
  • La ricerca è basata su una domanda realmente rilevante per i clinici e i pazienti?
  • La ricerca segue una metodologia e un disegno di studio appropriato?
  • La ricerca, alla sua conclusione, è stata pubblicata full-text su una rivista medica?
  • La ricerca è stata pubblicata riportando tutte le informazioni prestabilite nel protocollo e in maniera tale da fornire utili informazioni a chi volesse inserirla in una revisione sistematica o applicarla alla pratica clinica?
Esaminiamo, brevemente, le singole domande.
  • La ricerca è basata su una domanda realmente rilevante per i clinici e i pazienti?

Può suonare strano, ma chi decide di condurre una ricerca molto spesso non si domanda se quella ricerca ha come obiettivo arrivare a scoprire qualcosa che poi sarà utile per medici e pazienti. Chalmers e Glasziou citano il caso dei trial clinici effettuati per l’osteoartrite del ginocchio: l’80 per cento di questi trial sono dedicati alla valutazione di efficacia dei farmaci, mentre uno studio ha rilevato che solo il nove per cento dei pazienti è interessato alla ricerca su nuovi farmaci, e tutti gli altri vorrebbero più risposte sull’efficacia della fisioterapia e della chirurgia e sulle strategie per affrontare le disabilità conseguenti la patologia. Naturalmente, poi, ogni nuova ricerca dovrebbe essere basata su quanto già si sa sull’argomento, citando sempre le revisioni sistematiche disponibili, per evitare il rischio di andare a scoprire l’acqua calda. Succede anche questo, e molto più spesso di quanto si possa immaginare. In Emilia Romagna esiste un coordinamento regionale della ricerca non profit realizzato dal PRI E-R (Programma Ricerca e innovazione per l’Emilia-Romagna) che tra i suoi compiti ha anche quello di indicare, in collaborazione con i cittadini, le priorità della ricerca.

  • La ricerca segue una metodologia e un disegno di studio appropriato?

Molti trial, che spesso impegnano consistenti risorse economiche e umane, sono disegnati o realizzati male. Ad esempio, in un campione di 234 clinical trial pubblicati sulle più importanti riviste generaliste di medicina, è risultato che il nascondimento dell’allocazione al trattamento non era adeguato in circa il 18 per cento dei casi, e non chiaro nel 26 per cento dei casi.

  • La ricerca, alla sua conclusione, è stata pubblicata full-text su una rivista medica?
Qui il problema è doppio: da una parte molti studi clinici non vengono mai pubblicati, dall’altra ci sono studi clinici che vengono pubblicati molte volte così che poi ci vuole una bella fatica per capire che si tratta sempre dello stesso studio. Recentemente è stata fatta una sorta di operazione segugio per tracciare come andava a finire la pubblicazione di studi che inizialmente erano stati presentati come abstract, ad esempio a dei congressi. Ebbene, dopo nove anni il tasso di pubblicazione full-text risultava solo del 53 per cento. Adesso le cose stanno un po’ migliorando, da quando esistono i Registri dei trial, come Current Controlled Trials  o Clinical Trial.gov  che assegnano un numero a ogni trial prima che esso inizi, così che è più difficile che se ne perdano le tracce strada facendo.
  • La ricerca è stata pubblicata riportando tutte le informazioni prestabilite nel protocollo e in maniera tale da fornire utili informazioni a che volesse inserirla in una revisione sistematica o applicarla alla pratica clinica?

Finito il lavoro sul campo, il ricercatore inizia a scrivere il report del suo lavoro, e anche qui spesso sono dolori. Talvolta c’è una vera e propria manipolazione, come quando non si fa cenno a effetti collaterali del trattamento che pure si sono presentati, o come quando si vanno a modificare in corso d’opera gli end point primari di uno studio. Il modo migliore per scrivere il report di uno studio è quello di seguire le indicazioni presenti nei vari statement, come il CONSORT (per gli RCT) o il PRISMA (per le revisioni sistematiche) che sono raggruppati nel sito EQUATOR network. Ovviamente, gli stessi statement possono essere utilizzati, da chi è un lettore di articoli scientifici, per valutare se un articolo riporta effettivamente tutte le informazioni che dovrebbe riportare. Non è facilissimo, ma può essere utile provare.

La mia riflessione principale su questo argomento è che chi autorizza o finanzia una ricerca, dovrebbe sempre porsi le quattro domande di cui sopra. Le prime due al momento dell’approvazione del protocollo di ricerca; le altre due dovrebbero invece essere di guida a un’azione di monitoraggio, per andare a vedere come quella specifica ricerca è andata a finire. È importante sapere se la ricerca è stata conclusa e con quali risultati, se è stata pubblicata e se la pubblicazione è stata realizzata in modo tale da poter realmente essere utile alla comunità scientifica e quindi a pazienti e cittadini, i cui bisogni sono, o dovrebbero essere, il motivo per il quale l’intero meccanismo della ricerca viene messo in moto. Altrimenti, è come se quella ricerca non fosse mai stata realizzata.

 

Martedì 29 settembre 2009

Se, come è possibile, da qui ad alcune settimane ti troverai di fronte a forme influenzali che potrebbero essere H1N1 o no, su quali elementi baserai la decisione se prescrivere o no a un tuo paziente l’oseltamivir, una volta sospettata l’influenza H1N1?

Il punto di riferimento pratico è ovviamente la linea guida ministeriale del 22 luglio 2009, mentre in questo post prendiamo in esame le prove di efficacia che sono state prodotte fin qui sull'impiego dell'oseltamivir. In altre parole, ci chiediamo quali sono, sulla base dei dati provenienti dalla ricerca, i possibili rischi e i possibili benefici dell’assunzione di questo farmaco a fronte di un sospetto di diagnosi di influenza H1N1, riferendoci all'adulto altrimenti sano.

Per stare ai dettami dell’EBM, meglio ancora è iniziare stabilendo un PICO (Paziente, Intervento, Controllo, Outcome):

P:
  in una persona adulta per altro sana tra i 13 e i 65 anni
I:
  l’assunzione di oseltamivir 75 mg due volte al giorno per 5 giorni
C:
  rispetto alla non assunzione di oseltamivir
O:
  riduce la durata dell’episodio di influenza H1N1? Riduce il rischio di insorgenza di complicazioni delle basse vie respiratorie? Quali effetti collaterali può provocare? Riduce la mortalità?

Per rispondere a queste domande con sicurezza bisognerebbe disporre di prove di efficacia provenienti da trial randomizzati e controllati effettuati proprio con casi di influenza H1N1. Al momento, per quanto mi risulta, anche sulla base di una discussione sull’argomento che è in corso nella mailing list internazionale di EBM, i trial sono ancora in corso, come è possibile verificare sul registro internazionale dei trial. Ma alla 49th Interscience conference on antimicrobial agents and chemotherapy svoltasi a San Francisco dal 12 al 15 settembre scorsi, sono stati presentati i risultati di due studi osservazionali retrospettivi condotti su 1000 pazienti complessivi, in parte pazienti affetti da influenza H5N1 (aviaria), in parte pazienti ospedalizzati affetti da influenza stagionale. Lo studio avrebbe dimostrato l’efficacia dell’oseltamivir nel ridurre anche la mortalità, ma, a parte la debolezza metodologica degli studi osservazionali retrospettivi, bisogna tenere presente che si tratta di uno studio condotto dall’industria che produce la molecola, quindi soggetto a una condizione di potenziale conflitto d’interesse.

In attesa dunque dei risultati di specifici studi sperimentali indipendenti sull’efficacia dell’oseltamivir nell’influenza H1N1, si può fare riferimento a quanto riportato in uno specifico Patient Decision Aid dedicato all’oseltamivir nell’influenza H1N1, costruito sulla base delle migliori evidenze al momento disponibili, da parte del National Prescribing Centre, un’organizzazione del Department of Health inglese il cui obiettivo è fornire un supporto evidence based a medici e pazienti quando c’è in ballo la decisione se assumere o no un certo farmaco. È bene comunque sottolineare che allo stato attuale le conoscenze sul possibile effetto dell’oseltamivir provengono da studi effettuati sull’influenza stagionale e non su quella H1N1, anche se esistono buone probabilità che l’effetto possa essere considerato simile.

Se leggi facilmente l’inglese ti consiglio di consultare direttamente il sito sopra indicato, altrimenti ecco le indicazioni principali provenienti da questo Patient Decision Aid.

Per quanto riguarda la durata dell’episodio influenzale, i dati disponibili indicano che mediamente, essa risulta di 4 giorni e un’ora se non si assume oseltamivir, e di 3 giorni e 4 ore se si assume. Il ritorno alle normali attività risulta possibile in 9 giorni e 14 ore se non si assume oseltamivir e in 7 giorni e 5 ore se si assume. Trattandosi di valori medi, bisogna pensare che circa la metà delle persone potrebbe avere durate maggiori o minori di essi.

Per quanto riguarda il rischio di insorgenza di infezioni delle basse vie respiratorie, se consideriamo 100 persone che hanno sintomi influenzali e non assumono oseltamivir, 5 di loro svilupperanno complicazioni delle basse vie respiratorie, soprattutto bronchiti, per le quali sarà necessario prescrivere antibiotici, mentre gli altri 95 no. Se le stesse 100 persone assumessero invece oseltamivir, 3 di loro eviterebbero complicazioni delle basse vie respiratorie proprio perché hanno preso l’oseltamivir (faccine gialle nel disegno qui sotto); 2 di loro avrebbero complicazioni delle basse vie respiratorie anche assumendo oseltamivir (faccine rosse nel disegno qui sotto); 95 non avrebbero complicazioni delle basse vie respiratorie ma non le avrebbero avute neppure senza assumere oseltamivir (faccine verdi nel disegno qui sotto). Peccato che questo bel ragionamento è fatto in modo tale che non si potrà mai sapere prima a quale di questi gruppi la singola persona apparterrà.

Ecco il tutto rappresentato graficamente con il cosiddetto Cates plot.

LRCT= Lower Respiratory Tract Complications
(Complicazioni delle basse vie respiratorie)
fig. 1

In termini tecnici si dice che in questo caso l’oseltamivir ha un NNT (Number Needed to Treat) di circa 33, ossia bisogna trattare con il farmaco circa 33 persone perché una se ne giovi (ma non sappiamo quale sarà di quelle 33).

Per quanto riguarda la possibile insorgenza dei più comuni effetti collaterali, se consideriamo sempre 100 persone che hanno sintomi influenzali e che assumono oseltamivir, 81 di loro non avranno nausea e vomito (faccine verdi nel disegno qui sotto); 10 di loro avranno nausea (faccine rosse nel disegno qui sotto) e fra queste 3 avranno vomito – ma dati uguali risultano per l’assunzione di un placebo; altre 9 persone avranno nausea (faccine verdi con una croce rossa nel disegno qui sotto) e tra queste 5 avranno vomito, proprio in conseguenza del fatto che hanno assunto oseltamivir. Anche in questo caso, come sopra, non si potrà mai sapere prima a quale di questi gruppi la singola persona apparterrà.

Ecco il tutto rappresentato graficamente con il cosiddetto Cates plot.

fig. 2

Mi è sembrato utile riportare questo Patient Decision Aid dedicato all’oseltamivir nell’influenza H1N1 in soggetti altrimenti sani tra i 13 e i 64 anni, ma strumenti simili sono disponibili sul sito anche per altre specifiche categorie, come adolescenti e adulti a rischio, o bambini sotto i 13 anni, costruiti sempre con la medesima chiarezza.

Dopo aver letto questo post, hai più elementi da portare nell'eventuale discussione con un paziente che dovesse chiedere informazioni precise? Magari potresti mettere sul tavolo i disegni con le faccine, sempre molto esplicativi. Si capisce così innanzitutto che la natura della Medicina è tale che essa può dare risposte sulla base di probabilità e non di certezze. Una caratteristica che la sta rendendo forse più “democratica”, ma anche meno atta a rassicurare. Appare sempre più evidente che le scelte deve farle ciascuno per conto proprio, con il consiglio di un medico informato, e dopo che ha compreso le probabilità alle quali si trova di fronte. L’EBM è anche questo.

Il mio parere è che nella Medicina contemporanea stia avanzando una logica, forse non sempre condivisibile, che è quella della massima cautela, costi quel che costi: se i possibili effetti collaterali di un farmaco sono magari abbastanza frequenti, ma tutto sommato non gravi, e quel farmaco potrebbe preservare da un esito grave, sebbene molto improbabile, la tendenza dell’uomo comune correttamente informato tende a essere quella di propendere verso la scelta di assumere il farmaco. Nella realtà clinica, è probabile però che tutti questi ragionamenti neanche arriveranno, e che alla fine prevarrà una sorta di buon senso clinico basato sull’osservazione generale del fatto che l’influenza H1N1 al momento si sta presentando come una forma a bassissima mortalità, e che quindi non è necessario trattare con antivirali, a parte i casi indicati nella circolare ministeriale.

Ciascuno comunque è chiamato a scegliere consapevolmente, anche in considerazione di quella che è la responsabilità sociale di prescrivere oseltamivir. Un utilizzo su larga scala di questo farmaco da parte di coloro che hanno sintomi di tipo influenzale ha buone probabilità di selezionare ceppi di virus H1N1 resistenti, così che si gettano le basi per un possibile aumento dei futuri tassi di mortalità per questo tipo di influenza. Per fortuna, finora anche tutti i 28 ceppi resistenti emersi, come afferma l’Organizzazione Mondiale della Sanità in una specifica briefing note pubblicata il 25 settembre, risultano essere sensibili allo zanamivir.

Comunque, se l'influenza dovressi prenderla tu, nel dubbio, assumerai l'antivirale?

 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 21/09/2009 alle 15:22:58, in Post)
Lunedì 21 settembre 2009

Quando leggi un articolo primario che riporta i risultati di una ricerca clinica, dovresti sempre chiederti qual è il tipo di disegno di studio che c’è dietro. In altre parole, sarebbe bene cercare di capire innanzitutto se si tratta di uno studio osservazionale o di uno studio sperimentale, per poi provare a comprendere anche, ad esempio per gli studi sperimentali, se sei di fronte a un trial randomizzato e controllato . In questo caso, però, sta diventando sempre più importante fare anche un piccolo ulteriore passo avanti. Se è un trial randomizzato e controllato (RCT) sarà di tipo esplicativo (explanatory) o di tipo pragmatico (pragmatic)? Ce lo ricordano Merrick Zwarenstein e Shaun Treweek, rispettivamente canadese e inglese, in un breve articolo apparso sulla rivista EBM,  intitolato What kind of randomised trials do patients and clinicians need?

La distinzione fra trial esplicativi e trial pragmatici fu introdotta nel 1967 da Daniel Schwartz e Joseph Lellouch, i quali definirono esplicativi quei trial che esplorano l’efficacia di trattamenti estremamente selezionati in setting clinici ideali e quindi diversi da quelli reali, perché ristretti a pazienti molto selezionati e strettamente monitorizzati; definirono invece pragmatici i trial che esplorano l’efficacia di trattamenti davvero attuabili in un reale setting clinico. La lingua inglese ha anche due termini differenti per indicare la diversa “efficacia” dimostrata da questi due tipi di trial: quella dei trial esplicativi è chiamata efficacy, mentre quella dei trial pragmatici è chiamata effectiveness. I trial esplicativi servirebbero soprattutto a “capire un processo biologico testando l’ipotesi che la risposta biologica osservata possa essere spiegata dall’esposizione a un particolare trattamento”; quelli pragmatici sarebbero invece “utili per le decisioni cliniche reali tra diversi trattamenti disponibili”. I primi hanno quindi una maggiore validità cosiddetta “interna”, i secondi quella cosiddetta “esterna”. I primi utilizzano spesso end-point (o outcome) surrogati rilevabili a breve termine (ad esempio il livello di colesterolo), i secondi end point (o outcome) clinici rilevanti per medici e pazienti, come l’infarto del miocardio o la mortalità.

Detta così, tutti faremmo il tifo senz’altro per i trial pragmatici, che oltretutto hanno la simpatica caratteristica di essere molto più facilmente realizzabili di quelli esplicativi. Eppure, Zwarenstein e Treweek ricordano come una recente revisione abbia trovato non più di 100 veri trial pragmatici negli oltre 500.000 trial rintracciabili in Medline. In realtà spesso la distinzione fra trial esplicativi e pragmatici non è così netta, e si dovrebbe parlare piuttosto di una sorta di continuum che va dall’esplicativo al pragmatico, ma non c’è dubbio sul fatto che lungo questo continuum i trial vadano in larga parte a posizionarsi verso l’estremo dell’esplicativo.

Questo accade perché molti ricercatori temono che l’approccio pragmatico possa essere considerato poco valido, non scientifico, anche sotto la pressione esercitata dalle agenzie regolatorie del farmaco, che per poter concedere la registrazione di una nuova molecola richiedono trial che siano il più possibile esenti da ombre, quali criteri diagnostici poco chiari, scarsa compliance dei pazienti, strumenti di misurazione approssimativi, insufficiente abilità dei rilevatori. Un altro motivo potrebbe risiedere nel fatto che ormai da molto tempo non vengono scoperte molecole dotate di effetti eclatanti, e per far emergere effetti terapeutici sottili c’è bisogno di trial fortemente esplicativi, sulla cui reale influenza sulla pratica clinica ci si dovrebbe però poi interrogare non poco.

E allora? Evviva i trial pragmatici? Forse sì, ma con qualche attenzione. I trial esplicativi servono anche a tenere il campo dell’osservazione sgombro da tutti quegli elementi di confusione che il setting clinico reale porta inevitabilmente con sé, primo fra tutti l’effetto placebo. E poi un trial pragmatico potrebbe facilmente, con tutti i suoi potenziali errori (o distorsioni o bias)  far apparire efficace un trattamento che non lo è, e viceversa. Quindi potrebbe prestarsi più o meno consapevolmente a un uso strumentale, specie quando il ricercatore dovesse trovarsi in una condizione di conflitto d’interessi che non sempre e necessariamente è di tipo economico.

Quindi, almeno secondo il mio punto di vista, evviva i trial pragmatici, ma solo se molto ben disegnati e condotti, e realizzati su popolazioni ben definite di pazienti reali, sempre tenendo presente i limiti insiti in questo tipo di studio, che sono ben delineati in un recente articolo apparso su ACP Journal Club/Annals of Internal Medicine. Credo inoltre che i trial pragmatici dovrebbero essere realizzati preferibilmente quando dei trial esplicativi avessero già dimostrato che quello specifico trattamento in esame sembra in grado di generare una risposta biologica di tipo terapeutico oggettivamente osservabile e chiaramente distinguibile dal mero effetto placebo. Che è esattamente il compito dei trial esplicativi.
 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 09/09/2009 alle 08:05:32, in Post)
Mercoledì 9 settembre 2009

Seguire sempre e comunque le indicazioni delle linee guida evidence based, o individualizzare le indagini diagnostiche e i trattamenti secondo le necessità e i desideri del singolo paziente? E’ la domanda centrale che emerge da un editoriale  pubblicato sul New England Journal of Medicine da Pamela Hartzband e Jerome Groopman dell’Harvard Medical School di Boston. Secondo quanto scrivono, queste due posizioni rappresenterebbero due “scuole” del pensiero medico contemporaneo: il medical humanism che cerca di comprendere il paziente come persona, e che, rispetto alle decisioni cliniche, si focalizza sui suoi valori e obiettivi personali, e sulle sue preferenze; la pratica medica evidence based che avrebbe invece l’obiettivo di porre la medicina sulla solida base della scientificità. Prima di proseguire nell’analisi dell’editoriale, va detto subito che molti lettori questa contrapposizione la considereranno in realtà inesistente, dal momento che già David Sackett nel suo libro del 1997 diceva chiaramente che “un buon medico usa sia la propria competenza clinica individuale che la migliore evidenza esterna disponibile…”, dato che “anche una eccellente evidenza esterna può rivelarsi inapplicabile o inappropriata per il singolo paziente”. L’EBM, quindi non si è mai disinteressata delle esigenze del singolo paziente, anzi.

Come mai allora si è giunti a questa contrapposizione? Neanche a dirlo, ci sono dietro questioni di tipo economico. Le linee guida evidence based dovrebbero servire essenzialmente a garantire che ai pazienti siano erogati trattamenti basati su prove di efficacia provenienti dalla ricerca, e anche che ci sia una omogeneità di trattamenti che metta i pazienti al riparo da una ingiustificata variabilità di comportamenti tra centro e centro, tra medico e medico. Ma molti sospettano che le linee guida evidence based possano essere utilizzate anche a fini di contenimento della spesa sanitaria. Dietro la scusa dell’appropriatezza si nasconderebbe un intento di risparmio che non terrebbe conto della necessità di fornire al paziente tutto ciò di cui, lui, come singola persona, in quello specifico momento, potrebbe giovarsi. Questo rischio, ricordano Pamela Hartzband e Jerome Groopman, sarebbe più acuto là dove gli amministratori della sanità mettono in atto politiche cosiddette di pay per performance, ossia quando ai medici vengono riconosciuti incentivi economici per la loro aderenza alle linee guida. In questi casi, i medici potrebbero essere tentati di disinteressarsi dei bisogni del singolo paziente che hanno davanti, per badare ai propri interessi economici. Si tratterebbe di una nuova forma di quell’essere proteiforme che è l’ormai onnipresente conflitto di interessi. Per superare questi rischi, i due editorialisti dell’Harvard Medical School propongono tra l’altro che le linee guida specifichino molto chiaramente a quale tipo di pazienti esse si possono applicare nella pratica (che deriva poi dal tipo di pazienti sui quali sono stati effettuati gli studi clinici primari).

Tutta questa discussione al momento è centrale negli Stati Uniti, dove si è alla vigilia di una possibile riforma radicale del sistema sanitario verso una copertura universalistica, sul modello, guarda caso, dei migliori servizi sanitari europei, quello italiano compreso. Ma certamente è una riflessione che interessa anche la pratica clinica di tutti i medici.

Personalmente ritengo che non esista nessuna contrapposizione di fondo tra l’EBM e una medicina che si preoccupa delle necessità e dei desideri del singolo paziente, proprio per quanto diceva Sackett già molti anni fa. Credo sia tuttavia sempre opportuno riflettere adeguatamente sui possibili rischi connessi alle nuove forme del conflitto d’interesse, dato che la professione medica ha già ampiamente dimostrato di non essere assolutamente immune da tali rischi. D’altra parte, non si può mai perdere di vista la necessità di impegnarsi continuamente nel garantire una corretta distribuzione delle risorse, che come si sa non sono infinite. Ogni intervento medico inadeguato sottrae risorse a interventi che sarebbero invece adeguati, senza contare che espone il paziente ai rischi connessi a qualunque attività clinica, sia essa diagnostica che terapeutica. A tale proposito, può essere utile leggere, o rileggere, l’articolo pubblicato alcuni anni fa su gli Annals of Internal Medicine, intitolato  Medical Professionalism in the new Millennium: A Physician Charter.

Infine, tanto perché la cose non sono mai semplici, va considerato che una buona parte dei comportamenti inadeguati quotidianamente messi in atto da parte dei clinici non sono frutto né del disinteresse verso le esigenze e i desideri dei pazienti, né di nuovi e vecchi conflitti d’interesse. Esiste semplicemente una naturale inerzia della pratica clinica, che fa sì che il clinico inserisca con difficoltà un nuovo comportamento nella sua attività. E’ però dimostrato che soprattutto ai clinici risulta molto difficile eliminare un comportamento radicato, anche quando sanno che esso non è più adeguato. Lo sottolinea Fiona Godlee, editor del BMJ, in un editoriale  significativamente intitolato How to avoid unnecessary interventions, nel quale cita uno studio  realizzato da un gruppo australiano. Alcuni ricercatori guidati da Taryn Bessen del Royal Adelaide Hospital, hanno realizzato un intervento complesso, attraverso formazione, audit, nuovi moduli di richiesta, eccetera, per introdurre nella pratica clinica dei Pronto Soccorso delle indicazioni finalizzate a ridurre le radiografie della caviglia inutili in pazienti che avevano subito un trauma. Alla fine dello studio, si è scoperto che le nuove indicazioni venivano sì applicate, ma che il numero totale delle radiografie si era ridotto in maniera del tutto trascurabile.

Post Scriptum: Proprio mentre pubblicavo questo post, sulla lista internazionale EBM è stata richiamata l’attenzione su una drammatica vicenda appena apparsa sulla stampa inglese, che invita non poco a riflettere su uso delle linee guida e decisioni cliniche. Nella discussione attualmente in corso sulla lista, viene ricordata la definizione di linea guida data dal NICE (National Institute for Clinical Excellence): “Le linee guida aiutano gli operatori sanitari nel loro lavoro, ma non possono prendere il posto della loro conoscenza e delle loro abilità”.
 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 31/08/2009 alle 10:44:24, in Post)
Lunedì 31 agosto 2009

I medici e gli operatori sanitari, senza rendersene neanche esattamente conto, ascoltano, o dovrebbero ascoltare, le storie raccontate dai loro pazienti , che parlano di salute e malattia, di speranze e disillusioni, di gioie e di timori. E gli stessi medici e operatori sanitari, a loro volta, raccontano delle storie quando riportano un caso clinico, scrivono una cartella, o anche semplicemente riferiscono a un collega la vicenda umana e di un paziente che gli è capitato di vedere. Queste competenze narrative, da sempre appartenenti all’esercizio della pratica clinica, sono state alquanto trascurate negli ultimi tempi per l’avanzamento di una Medicina basata sul singolo dato clinico, sull’esame di laboratorio, sull’indagine strumentale. Così può capitare che passi molto in secondo piano l’intera vicenda umana del paziente. E’ per questo che, forse come reazione, nel corso degli ultimi dieci anni si è sviluppato il movimento della cosiddetta Medicina Narrativa. Ne parlano Megan Alcauskas e Rita Charon in un articolo intitolato Right Brain: Reading, Writing and Reflecting, pubblicato di recente sulla rivista Neurology.  Rita Charon, una delle fondatrici del movimento, ne ha scritto anche, tra l’altro, sul Canadian Family Physician, in un articolo intitolato What to do with stories.

La Medicina Narrativa non è una specialità vera e propria, ma, come dicono Megan Alcauskas e Rita Charon, “una cornice per la pratica clinica basata sullo sviluppo e l’utilizzazione di un set di abilità”. In pratica è un modo di avvicinarsi all’incontro clinico, che si focalizza su una adeguata valutazione dell’esperienza del paziente e sulla relazione medico-paziente, al fine di sviluppare fiducia ed empatia e di condividere le scelte diagnostico-terapeutiche. La Medicina Narrativa, quindi, sostiene un tipo di rapporto medico-paziente pieno ed emozionale, del quale la pratica clinica contemporanea sembra avere proprio bisogno, visto che è sotto gli occhi di tutti come rischi ogni giorno ulteriori pericolose derive verso la spersonalizzazione. Con grande scontento dei pazienti. E per sostenere questo rapporto pieno ed emozionale, la Medicina Narrativa utilizza in primo luogo lo strumento della narrazione. Rita Charon dice, ad esempio, di aver modificato la sua routine ambulatoriale con i nuovi pazienti, ai quali chiede sempre all’inizio del primo incontro di raccontare la propria situazione, nella convinzione che questo sia il modo migliore per conoscere non solo il paziente e il suo stato di salute, ma anche la sua vita.

Alla Columbia University di New York è stato messo a punto uno specifico programma formativo nel quale agli operatori sanitari viene insegnato sia a leggere testi letterari correlati alla salute e alla malattia, sia a scrivere in maniera riflessiva sull’esperienza del paziente, ma anche sulla propria. L’importante, in questo caso, è imparare però a scrivere riportando anche le proprie reazioni emotive e il proprio vissuto, evitando se possibile il linguaggio tecnico. Per chi fosse incuriosito, c’è ora l’opportunità di partecipare a uno di questi corsi, che per la prima volta sarà tenuto in Italia. Il corso, che vede tra i docenti internazionali anche alcuni dei fondatori della Medicina Narrativa, si terrà a Venezia dal 20 al 22 settembre, nell’ambito del XIII Congress of the European Society for Dermatology and Psychiatry ed è stato organizzato da Dennis Linder.

Con tutte le difficoltà connesse ai vincoli organizzativi e ai tempi stretti, ritengo tuttavia che la pratica clinica dei nostri giorni potrebbe giovarsi non poco quantomeno del momento di riflessione suggerito dalla Medicina Narrativa. Come psichiatra, sono naturalmente molto sensibile allo scambio verbale ed emotivo tra medico e paziente, scambio che nella pratica clinica della Medicina è ormai spesso ridotto a poche domande molto finalizzate che servono a indirizzare la diagnosi e a richiedere eventuali esami di laboratorio o indagini strumentali. In tal modo, il medico viene a sapere poco o nulla degli aspetti emotivi che accompagnano sempre la malattia; il paziente è quasi sempre scontento, avendo la sensazione di non aver potuto esprimere pienamente il suo vissuto; la relazione terapeutica è flebile e poco utilizzabile come strumento terapeutico. Una riconquista del territorio emozionale perso dalla consultazione clinica è quindi certamente auspicabile. Peraltro, forse, si tratta appunto della necessità di una riconquista, visto che tutti siamo certamente d’accordo sul fatto che una relazione medico-paziente significativa sia invece stata, e meriti di tornare a essere, un elemento irrinunciabile della pratica medica.
 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 20/08/2009 alle 08:25:03, in Post)
Giovedì 20 agosto 2009

La Medicina Psicosomatica forse sta per cambiare nome. Lo propone un editoriale di Psychosomatic Medicine, una delle riviste più importanti del settore. Propone, innanzitutto per la rivista, ma anche in generale, il nome Biobehavioral Medicine, che inizialmente dovrebbe affiancare l’altro, per poi sostituirlo, un po’ come fanno le banche quando cambiano i loro assetti societari. Il motivo del cambiamento sembra stare in alcune considerazioni sulle potenzialità di attrarre lettori e di sviluppare l’Impact Factor della rivista, oltre che nei risultati di un paio di questionari realizzati in alcune università degli Stati Uniti, dai quali sarebbe emerso che il termine Psychosomatic Medicine non corrisponde più, di fatto, al contenuto delle ricerche pubblicate in quella rivista, che invece si adatterebbero bene al termine Biobehavioral Medicine.

Il fatto che gli stessi esperti del settore si interroghino sulla possibilità di liquidare il termine Medicina Psicosomatica, induce ad alcune riflessioni su questa disciplina e sull’influenza che ha avuto sulla Medicina degli ultimi 20-30 anni. Lo fanno Giovanni Fava e Nicoletta Sonino in un editoriale che sarà pubblicato sul prossimo numero della rivista Psychotherapy and Psychosomatics, diretta dallo stesso Fava. Nel loro editoriale ricordano innanzitutto la definizione di Medicina Psicosomatica data da Lipowsky, ossia quella di una cornice interdisciplinare di vasta portata per: la valutazione dei fattori psicosociali che influenzano la vulnerabilità individuale, il decorso e il risultato di qualunque tipo di malattia; l’interesse olistico verso la cura del paziente nella pratica clinica; l’integrazione di terapie psicologiche nella prevenzione, trattamento e riabilitazione delle malattie mediche.

Poi Fava e Sonino, passano a difendere il nome “Medicina Psicosomatica” e l’essenza stessa di questa disciplina, che aiuta la Medicina contemporanea a difendersi dal riduzionismo derivante dall’eccessiva enfasi che essa pone sui trattamenti farmacologici. Inoltre, la Medicina Psicosomatica ci ricorda come i risultati terapeutici che otteniamo sono sempre il risultato di fattori specifici, come l’attività farmacologica in senso stretto di una medicina, ma anche di fattori aspecifici, quali il ruolo giocato nella relazione terapeutica dal medico e anche dallo stesso paziente, dicono gli autori dell’editoriale, ricordando anche come, in ogni caso, in Europa siano ancora molte le riviste che conservano nel loro titolo il termine Medicina Psicosomatica.

Personalmente ritengo che la Medicina Psicosomatica abbia contribuito non poco, in questi anni, assieme alla psichiatria di consultazione, a frenare il processo di riduzionismo biologista verso il quale è scivolata la medicina contemporanea, senza essere però riuscita a invertire la linea di tendenza. E forse nel frattempo una parte del settore occupato storicamente dalla Medicina Psicosomatica è stato eroso dalle medicine non convenzionali, che come si sa offrono anch’esse una visione unitaria biopsicosociale dell’essere umano e un approccio clinico olistico, al quale spesso si unisce però anche un’aura di mistero accolta molto favorevolmente dalla gente. Inoltre, sebbene le più importanti tra di esse, come l’agopuntura, affondino in una tradizione millenaria, oggi tendono a essere viste come una sorta di nuova Medicina. E allora forse è giunto il momento di un rilancio della Medicina Psicosomatica, che di sicuro è meno dotata di un’aura di mistero, ma certamente può competere per quanto riguarda la visione unitaria biopsicosociale e l’approccio olistico, e soprattutto per il contributo di umanizzazione che ha sempre dato e che può continuare a dare alla Medicina.

Come ricordano Fava e Sonino, ad esempio, oggi la Medicina ha a che fare soprattutto con malattie croniche, nelle quali è fondamentale la collaborazione tra medico e paziente nella gestione della malattia, collaborazione che per la medicina psicosomatica è sempre stato un cardine importante. Inoltre, sempre più frequentemente i medici si trovano di fronte a sintomi che non riescono a spiegare con il tradizionale approccio monospecialistico (il cardiologo, il gastroenterologo… ecc.) , e anche in questo caso la Medicina Psicosomatica può mettere in campo, invece, clinici con training interdisciplinare, come lo psico-oncologo o lo psiconeuroendocrinologo che certamente hanno una visione più ampia sulla complessità rappresentata da quello specifico paziente in quello specifico momento.

Per chi fosse interessato a seguire lo sviluppo di questa disciplina, un’occasione può essere il prossimo congresso internazionale Psychosomatic Innovations for a New Quality of Health Care, che si terrà a Torino dal 23 al 26 settembre E’ un congresso indipendente da sponsor industriali, al quale parteciperanno speaker internazionali di altissimo profilo. Al futuro della Medicina Psicosomatica e ai contenuti del congresso è dedicato il podcast associato a questo post, con un’intervista a Giovanni Fava che del congresso è uno dei due presidenti, assieme a Secondo Fassino.
 
Martedì 11 agosto 2009

Non se parla abbastanza, ma credo stia diventando uno dei problemi maggiori e apparentemente irrisolvibili della medicina contemporanea: mi riferisco al crescente scollamento tra il volume delle informazioni evidence based prodotto dalla ricerca e la quantità di queste informazioni che passano nella pratica clinica. In altre parole, più semplici, c’è un sacco di ricerca che produce informazioni evidence-based che sarebbero pronte per essere messe in pratica, ma i medici non ne vengono neanche a conoscenza, oppure, se anche lo vengono a sapere, non hanno a disposizione informazioni sufficienti per poter applicare con fiducia le nuove scoperte alla loro pratica clinica quotidiana.

Parlo di crescente scollamento, dal momento che negli ultimi dieci anni la situazione, già grave, è peggiorata un bel po’. Sembra che un internista, dieci anni fa, per restare grosso modo aggiornato nella sua area, dovesse leggere 17 articoli primari al giorno, ma che oggi, con gli studi primari indicizzati su Medline che aumentano al ritmo di 1000 al giorno, gli articoli da leggere ogni giorno sarebbero 34. Compito impossibile dieci anni fa, pazzesco al giorno d’oggi. La questione è affrontata da due pesi massimi dell’Evidence Based Medicine, Sharon Straus e Bryan Haynes, coautori del libro Evidence Based Medicine, pubblicato in Italia da Il Pensiero scientifico editore, e che oggi è il punto di riferimento per chi vuole provare a praticare o insegnare la medicina basata sulle prove di efficacia. Straus e Haynes trattano l’argomento in un articolo intitolato Managing evidence-based knowledge: the need for reliable, relevant and readable resources, pubblicato sul CMAJ, il Canadian Medical Association Journal.

Straus e Haynes dimostrano di sapere bene come stanno le cose, non che qualcuno potesse dubitarne. Affermano che il medico pratico non sempre ha accesso alle fonti delle evidenze, e se ha accesso non sempre ha il tempo per leggerle e consultarle, neanche i due minuti che servirebbero per dare una scorsa alle conclusioni di una revisione Cochrane. Senza contare che poi, comunque, i medici pratici talora fanno confusione tra mancanza di prove di efficacia e provata inefficacia. E senza contare il fatto che molto spesso né le revisioni sistematiche né le fonti terziarie, come Clinical Evidence, riportano quelle informazioni che al medico servirebbero, come, ad esempio, il rischio di effetti collaterali di un trattamento, o il contesto nel quale quel trattamento può funzionare o no. E per noi italiani, dovremmo aggiungere a tutto questo le difficoltà dovute alla scarsa conoscenza delle lingua inglese. Un bel quadretto rassicurante…

In sostanza, è come se le prove di efficacia in medicina venissero prodotte con caratteristiche tali che le rendono inadatte alla loro reale applicazione pratica. Quindi, è come se, per dire, i produttori di automobili le costruissero sistematicamente senza le ruote. Chi le compra, poi, deve trovare il modo di rintracciare quattro ruote e applicarle per mettere davvero l’automobile su strada. Quello che mi colpisce, leggendo l’articolo di Straus e Haynes, è che è lampante che neppure loro, che come ho detto sono due pesi massimi dell’Evidence Based Medicine internazionale, sembrano avere la più pallida idea di come fare a mettere le ruote alle prove di efficacia prodotte dalla ricerca. Infatti, nel paragrafo intitolato “Potential solutions”, dicono che le comunicazioni scientifiche evidence based dovrebbero essere affidabili, rilevanti e leggibili, ma non danno indicazioni pratiche su come fare. Non che sia facile, intendiamoci. Citano anche i servizi di domande e risposte, come è ad esempio Attract, ma dicono che anche questi servizi, alla prova pratica, non si sa se abbiano un reale impatto positivo sul processo decisionale del medico pratico e sulla qualità delle sue prescrizioni.

La questione è della massima importanza nella medicina contemporanea. Bisogna trovare il modo per far sì che i medici pratici ricevano tempestivamente le nuove informazioni evidence based provenienti dalla ricerca, e che le ricevano in un modo tale che siano utili per la pratica clinica, che le abbiano sul tavolo nel momento in cui servono, in un formato semplice e comprensibile, nella loro lingua, con tutte le indicazioni pratiche necessarie all’uso immediato. E’ un problema al quale penso spesso, e sarei contentissimo di avere un’idea geniale in tal senso, ma ancora non mi è venuta. Purtroppo non credo che mi verrà mai, e probabilmente una soluzione unica non esiste; infatti, non è detto, ad esempio, che la soluzione debba o possa prevedere esclusivamente l’uso del computer, visto che, un bel po’ di medici pratici ancora oggi non usano il computer. Non so se qualcuno risolverà prima o poi questa faccenda, della quale, comunque, credo si parli veramente poco e ci si preoccupi troppo poco.

Sono convinto che invece questo sarebbe un settore nel quale fare importanti investimenti di risorse, nel quale sperimentare soluzioni innovative e coraggiose, che tengano realisticamente conto di quelle che sono le necessità dei medici pratici e la loro limitata disponibilità di tempo e di spazio mentale. Un Medico di medicina generale, diciamo così, già molto esperto, mentre discutevamo appunto della necessità di portare nella pratica clinica i continui aggiornamenti provenienti dai risultati della ricerca, ha scherzosamente sintetizzato la situazione di ingorgo informativo dicendo: “A me, in testa, non mi ci entra più nieeenteee…”. E’ una posizione che va tenuta presente, altrimenti, alla fine rischiano di perdere senso anche gli investimenti che si fanno nella ricerca, ma i cui risultati entrano sempre più a fatica e con ritardi sempre crescenti nella reale pratica clinica.
 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 29/07/2009 alle 08:27:30, in Post)

Mercoledì 29 luglio 2009

In Italia ormai sono rimasti in pochi, e il settore nel quale lavorano sembra stia scomparendo. Mi riferisco ai giornalisti scientifici, operatori dell’informazione specializzati in scienza, medicina e salute. Questo ovviamente non vuol dire che scienza, e soprattutto medicina e salute, stiano scomparendo da Tv e giornali, anzi. Vuol dire semplicemente che di questi argomenti sempre più si occupano giornalisti che non sono specializzati in materia. Il problema non è solo italiano, e l’argomento è stato recentemente affrontato anche dalla rivista Nature, che gli ha dedicato un editoriale intitolato Cheerleader or watchdog?  e un topic del Nature Opinion Forum, al quale si può partecipare con propri interventi. L’editoriale di Nature fa parte di un numero dedicato proprio al giornalismo scientifico, in occasione della 6th World Conference of Science Journalists che si è tenuta Londra alcuni giorni fa, e che potrebbe aver rappresentato una sorta di “canto del cigno” di questa branca dell’informazione.

La questione principale dibattuta nell’editoriale di Nature riguarda quello che dovrebbe essere il vero ruolo del giornalista esperto in materia scientifica. Nella realtà, quello che accade è che medici e ricercatori sono abituati a considerare il giornalista scientifico come una sorta di servizio gratuito di pubbliche relazioni, un ripetitore acritico il cui compito è stilare un comunicato stampa che abbia buone probabilità di balzare agli occhi dei caporedattori e quindi di finire in pagina di giornale o sullo schermo; o comunque quello di scrivere quasi sotto dettatura dell’esperto l’articolo da pubblicare. Quello che dovrebbe accadere, invece, sarebbe esattamente il contrario. Ossia, il giornalista scientifico dovrebbe essere un esperto, dotato di capacità critica e di una certa conoscenza dei principi fondamentali della scienza e della ricerca. Il suo compito dovrebbe quindi consistere nel sottoporre il lavoro di ricercatori e medici a un vaglio critico serrato, nel cogliere il contesto delle notizie, nello svelare tutto quello che (spesso) si annida dietro una notizia scientifica. Insomma, il giornalista scientifico dovrebbe aiutare non il ricercatore a farsi pubblicità, ma il lettore a capire e contestualizzare quella notizia e anche i suoi eventuali, sempre più frequenti, conflitti di interesse. Compito certamente non facile, per il quale pochi sono preparati, sebbene negli ultimi anni la situazione sia migliorata anche in seguito al lavoro di alcune scuole di giornalismo scientifico che operano proprio in questo senso. E’ forse più dall’altra parte che nulla si è mosso, perché sono veramente pochi i medici e i ricercatori che hanno ricevuto una qualche minima formazione su come ci si relaziona con i media.

Su questo aspetto, comunque, siamo certamente alle soglie di un cambiamento radicale. Qualunque ricercatore o gruppo di ricerca, purché dotato di qualche interesse verso la comunicazione, potrebbe fin d’ora rendersi autonomo nel compito di diffondere i risultati delle proprie ricerche o del proprio lavoro, ovviamente utilizzando tutti i mezzi che Internet mette a disposizione, e che stanno erodendo fama e inserzioni pubblicitarie dei media tradizionali. Senza contare che i risultati delle ricerche a loro volta possono essere state pubblicate sulle riviste mediche tradizionali, ma anche sulle nuove riviste che avanzano, che sono gratuite, open access, esclusivamente on line, come quelle di BioMedCentral http://www.biomedcentral.com/ editore open access on line, che pubblica oltre 200 riviste scientifiche. Perché anche l’universo dell’editoria scientifica è in via di profonda trasformazione, sempre a causa delle nuove possibilità offerte da Internet.

In pratica: se sei interessato a impegnarti in prima persona nell’azione di diffusione delle tue idee e dei risultati del tuo lavoro e delle tue ricerche, puoi farlo facilmente, senza costi, utilizzando il sistema dei blog, o quello dei social network. Ad esempio: Si può creare un proprio blog nel quale far circolare idee e informazioni; oppure si può creare un proprio social network; o utilizzare Twitter , con l’obiettivo di segnalare qualcosa di nuovo o interessante, come già fanno diverse istituzioni, anche nell’ambito dell’EBM, ad esempio la Cochrane Library o lo stesso editore BioMedCentral. Oppure ancora, si può utilizzare un sistema come quello di Eurekalert che consente di inviare veri e propri comunicati stampa scientifici a un panel di giornalisti scientifici internazionali.

Il problema, ovviamente, sono sempre i contenuti, è avere qualcosa di interessante da dire e saperlo dire, per riuscire a coinvolgere un gruppo di persone che sia interessato a leggere/ascoltare/vedere quello che produciamo.

 
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01/12/2018
L'articolo su Nature
First CRISPR babies: six questions that remain

11/10/2018
L'articolo su Scientific Reports
Ultra-diluted Toxicodendron pubescens attenuates...

29/07/2018
L'articolo su Biological Psychiatry
Chronic stress remodels synapses in an amygdala circuit-specific manner


 
 
 
 
 
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