Blog Scire
Letteratura medica per la pratica clinica
Danilo di Diodoro – Informazione scientifica applicata – Azienda Usl di Bologna
 
Home Page : Tutti i post (Inverti l'ordine)
Di seguito tutti i post pubblicati sul blog, in ordine cronologico.
 
 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 13/01/2010 alle 10:32:42, in Post)

Giovedì 14 gennaio 2010

Medici e infermieri corrono più o meno lo stesso rischio di essere aggrediti di quello di poliziotti e altre forze dell’ordine, come segnala uno studio spagnolo condotto in tre ospedali e in 22 strutture sanitarie di base urbane e rurali, pubblicato sull’International Journal of Occupational and Environmental Health. Lo studio ha valutato oltre 1800 questionari, dai quali risulta che l’11 per cento degli operatori sanitari ha subito un’aggressione fisica nell’ultimo anno, mentre il 64 per cento ha dovuto subire minacce, insulti e intimidazioni. In diversi casi si è trattato di eventi ripetuti, e spesso anche con conseguenze sull’equilibrio psicologico degli aggrediti, tale da compromettere il loro buon funzionamento lavorativo.

Come è facile immaginare, gli operatori sanitari più esposti sono coloro che lavorano nei servizi di emergenza e in quelli psichiatrici: in questi settori le aggressioni fisiche nell’ultimo anno hanno raggiunto rispettivamente il 48 per cento e il 27 per cento degli operatori; gli insulti sono risultati invece praticamente ubiquitari, avendo coinvolto rispettivamente l’82 e il 64 per cento degli operatori, e percentuali più o meno simili si trovano per le minacce. Queste ultime sono risultate molto elevate anche nei reparti chirurgici. Gli infermieri, seguiti subito a ruota dai medici, essendo più a contatto con i pazienti, sono i più esposti alla violenza fisica, mentre gli insulti sono per tutti; le minacce sembrano essere invece più facilmente dirette ai responsabili dei servizi, a chi prende le decisioni, probabilmente anche con l’intento di influenzarli.

Il rischio più elevato lo corrono gli operatori degli ospedali di maggiori dimensioni, mentre il fenomeno della violenza sembra essere meno marcato nei servizi di dimensioni più limitate e di collocazione rurale, probabilmente in conseguenza del diverso tipo di rapporto che si instaura tra gli operatori e gli utenti dei servizi. Non è stata invece trovata nessuna correlazione tra la frequenza di aggressione fisica e il sesso dell’operatore, ma le minacce sembrano essere invece indirizzate più frequentemente agli operatori di sesso maschile. E’ interessante anche notare che circa l’85 per cento delle aggressioni è perpetrato dagli stessi pazienti: un quarto di essi circa risulta essere affetto da disturbi psichici e circa il 6 per cento è sotto l’influsso di droghe. Le motivazioni riportate a proposito delle cause dell’aggressione sono le lunghe attese, il rifiuto di certificazioni di malattia, la discordanza sulle prescrizioni di farmaci. Nei servizi di emergenza circa un quarto delle aggressioni avviene invece ad opera di persone che accompagnano il paziente.

Per quanto riguarda l’Italia, un articolo pubblicato nel 2009 sul Journal of Nervous and Mental Diseases e realizzato su pazienti psichiatrici ricoverati in strutture per acuti (primo autore Bruno Biancospino, per il PROGRES-Acute Group), segnala che il 10 per cento dei pazienti ha manifestato un comportamento ostile durante il ricovero, con il tre per cento che risulta aver aggredito altri pazienti o membri dello staff.

C'è anche uno studio realizzato dallo SMI (Sindacato Medici Italiani), a firma di Nicola Barletta, su un gruppo di medici di Continuità Assistenziale (ex guardia medica), pubblicato sulla rivista Prospettive Mediche. Da questo studio si rileva che 9 medici su 10 dell’ex Guardia Medica, certamente tra i più esposti al rischio, hanno subito un’aggressione, sebbene nella maggior parte dei casi “solo” di tipo verbale; inoltre il 20 per cento ha subito percosse e il 13 per cento addirittura intimidazioni a mano armata.

L’importanza dei dati emersi dallo studio spagnolo e dagli altri studi sull’argomento risiede anche nel fatto che nella maggior parte dei casi queste aggressioni sia fisiche che verbali non vengono formalmente rilevate, e spesso, specie quando non ci sono dirette conseguenze mediche, come lesioni, fratture eccetera, gli operatori non riportano l’accaduto, che viene forse un po' troppo semplicemente considerato un incidente che si è verificato per una sorta di imprevedibile caso sfortunato. Gli autori dello studio, guidati da Santiago Gascòn della Scuola di Medicina Occupazionale dell’Università di Saragozza, sottolineano invece quanto sarebbe importante una rilevazione precisa e attenta del fenomeno in tutte le sue forme, dalle meno gravi alle più gravi, anche al fine di effettuare comparazioni tra le varie realtà e di cercare di capire quali sono le situazioni da considerarsi maggiormente a rischio, per cercare di prevenirle. Ad esempio, sarebbe importante capire le caratteristiche personali e le condizioni di lavoro di quegli operatori che risultano aver subito aggressioni ripetute, per poterli maggiormente supportare cercando di ridurre il loro livello di rischio. Dallo studio di Gascòn e dei suoi collaboratori è infatti anche emerso che gli strascichi psicologici sugli operatori sono meno rilevanti quando si sentono supportati dall’organizzazione per la quale lavorano, mentre la deriva verso una condizione di burnout è invece molto frequente quando l’operatore si sente lasciato solo ad affrontare il problema, dovendo magari anche tornare a lavorare nel luogo dove ha subito l’aggressione, e con gli stessi pazienti.

 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 31/12/2009 alle 08:26:31, in Post)
Giovedì 31 dicembre 2009

Ecco un bell’esempio di quanto possa essere difficile arrivare a capire se un certo trattamento è davvero efficace, e di come nella Medicina contemporanea basata su prove di efficacia, tutta la conoscenza debba sempre essere considerata temporanea, oltre che continuamente bisognosa di essere sottoposta a rivalutazione critica. Un compito immane, alle volte un po’ scoraggiante per il medico pratico che volenterosamente cerca di operare secondo le ultime conoscenze disponibili. E’ una vicenda dentro la quale si possono leggere tutte le contraddizioni della Medicina contemporanea, con in primo piano il difficile rapporto tra ricerca, conflitto d’interesse e industria farmaceutica, e le difficoltà incontrate dalla metodologia di produzione delle prove di efficacia. Oggetto della vicenda l’efficacia dell’oseltamivir nel nel ridurre i sintomi influenzali degli adulti altrimenti sani.

Ne parla nel suo sito Attentiallebufale.it  Tom Jefferson, coordinatore del gruppo che ha realizzato la revisione Cochrane del 2006 sull’efficacia dell’oseltamivir, che riconosceva l’efficacia, sebbene modesta, dell’oseltamivir e degli altri inibitori della neuraminidasi. Lo stesso gruppo, alla dichiarazione dello stato di pandemia H1N1 del 2009, ha iniziato un riesame della revisione del 2006, visto che i governi di molti paesi erano sul punto di dover prendere importanti decisioni per la salute pubblica. Nello stesso momento, un pediatra giapponese, Keiji Hayashi, ha inviato al gruppo un commento sui risultati della revisione del 2006, nel quale sottolineava come le conclusioni di quella revisione fossero basate su una singola metanalisi di 10 trial, tra i cui autori, solo uno, il coordinatore Laurent Kaiser, non aveva dichiarato conflitti d’interesse finanziari con la Roche, produttrice dell’oseltamivir. Hayashi faceva inoltre notare che dei 10 RCT (Trial Randomizzati e Controllati) inclusi nella metanalisi di Kaiser, 8 non erano mai stati pubblicati in riviste peer reviewed, e si trattava invece di atti o abstract di congressi o comunque di dati non sottoposti a peer-review. Era dunque giunto il momento di andare a valutare criticamente i dati grezzi proprio di questi 8 studi per poter capire se si poteva davvero dare fiducia alla conclusione che l’oseltamivir potesse essere considerato efficace per la prevenzione delle complicazioni influenzali delle basse vie respiratorie.

A questo punto Tom Jefferson ha scritto a Kaiser per ottenere gli studi originali, ma questi ha girato la richiesta alla Roche, che prima ha dato solo alcune informazioni parziali, poi ha pubblicato sul proprio sito una versione sintetica degli 8 trial, ancora ritenuta però non chiarificatrice dal gruppo di revisori Cochrane. Così, l’8 dicembre 2009 è stata pubblicata sul BMJ la nuova revisione Cochrane sull’oseltamivir senza gli 8 trial “incriminati”, e le conclusioni, basate però solo sui due trial verificabili, quindi insufficienti per dimostrare l’efficacia di un farmaco, sono per un’incertezza sugli effetti dell’oseltamivir nelle complicanze dell’influenza, come bronchiti e polmonite, ma anche morte. Un cambiamento significativo rispetto alle conclusioni della revisione del 2006, sulla quale si è basata la conoscenza sull’efficacia dell’oseltamivir durante tutto il 2009, quando si sono dovute prendere le decisioni su cosa fare per prepararsi all’arrivo dell’influenza H1N1. E’ questo, come dicevo all’inizio, un esempio eclatante di come la conoscenza nella Medicina contemporanea basata su prove di efficacia sia continuamente rimessa in discussione, sempre verificando e riverificando i dati e la loro qualità metodologica; raccogliendo pareri critici ed essendo disponibili a tornare all’infinito sulle conclusioni precedenti.

La vicenda, che può essere letta molto più in dettaglio sul sito di Attentiallebufale.it e di cui ha parlato anche il sito de Il Pensiero Scientifico Editore è stata complicata anche dal fatto che la Roche alla fine ha chiesto al gruppo di revisori Cochrane guidati da Tom Jefferson di firmare una clausola di segretezza, mai firmata dal gruppo, per poter accedere alle informazioni complete sugli 8 trial, e dal fatto che nel frattempo era stata condotta una ricerca parallela su studi osservazionali sull’efficacia dell’oseltamivir. Questa ricerca indicava un beneficio assoluto modesto dell’oseltamivir, ma sottolineava l’esistenza di gravi dubbi sulla correttezza dei metodi impiegati, quindi aprendo ulteriori interrogativi più che producendo reali conclusioni.

Insomma, la questione è ferma fino a che non si riuscirà a mettere mano in maniera definitiva e completa ai dati grezzi di quegli 8 trial mai pubblicati per intero. E allora Fiona Godlee, editor del BMJ, in un editoriale pubblicato il 10 dicembre si è chiesta se avesse un senso pubblicare la nuova revisione Cochrane, che aveva una natura palesemente transitoria, ma la sua decisione è stata per il sì, a causa della seguente considerazione, molto illuminante: “Sì, perché le revisioni Cochrane sono per loro natura provvisorie, non definitive. Esistono nel tempo presente, per essere sempre rimpiazzate dal prossimo aggiornamento. Sono basate sulla miglior informazione disponibile per i revisori al momento in cui completano la loro revisione. I revisori Cochrane hanno detto al BMJ che aggiorneranno la loro revisione per includere gli 8 trial Roche non pubblicati, appena saranno loro stati forniti i dati dei singoli pazienti”.

Vedremo cosa deciderà l’industria, ma la sensazione è che sia messa alle strette, e che a questo punto qualunque cosa decida di fare, non avrà certamente contribuito a migliorare la sua immagine di fronte alla comunità scientifica internazionale.
 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 31/12/2009 alle 08:25:13, in Podcast)
Questo Podcast contiene un'intervista con il dottor Tom Jefferson, Gruppo infezioni respiratorie acute della Cochrane Collaboration, a proposito delle vicende connesse alla nuova revisione Cochrane sull'oseltamivir. Per ascoltare l'intervista clicca sul pulsante con il triangolo qui sotto...
 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 16/12/2009 alle 12:32:08, in Post)

Giovedì 17 dicembre 2009

Visto che ormai è Natale, stavolta raccontiamo un case report molto particolare, che in realtà è anche una bella storia vera: lo straordinario caso umano e professionale del dottor Leonid Ivanovich Rogozov, chirurgo di una base antartica sovietica, che nel 1961, durante l’inverno polare, si operò da solo di appendicectomia. Ecco come andarono i fatti, riportati in un articolo del BMJ. Rogozov aveva all’epoca solo 27 anni e si era imbarcato come unico medico sulla nave Ob, che ai primi di dicembre lo sbarcò, assieme a un altro gruppetto di esploratori polari, sulla costa antartica Astrid Princess, con il compito di mettere in piedi una nuova base sovietica. Il gruppo lavorò sodo e a febbraio la nuova base, chiamata Novolazarevskaya, era pronta. Giusto in tempo, perché stava arrivando il terribile inverno antartico, con tempeste di neve, gelo estremo e buio pressoché perenne, mentre la nave non sarebbe tornata fino al dicembre successivo. Il gruppo era confinato in un ambiente selvaggio e inospitale, completamente isolato dal resto del mondo.

In aprile, come risulta dal suo diario, Rogozov cominciò a sentirsi male. Inizialmente si trattava di nausea, malessere e debolezza, ma poi comparvero anche dolore addominale che si espandeva al quadrante destro inferiore e febbre a 37.5 °C. Si legge nel diario del 29 aprile: “Sembra che io abbia l’appendicite. Continuo a mostrarmi tranquillo, perfino a sorridere. Perché spaventare i miei amici? Chi potrebbe essermi di aiuto?” Così il giovane chirurgo decise di iniziare un trattamento medico con antibiotici e applicazioni fredde locali, ma le sue condizioni presto peggiorarono, con nausea e vomito che diventarono più frequenti e la febbre che saliva. Presto, nella sua mente di medico si profilò quella che poteva essere l’unica soluzione per salvarsi la vita, prima di una perforazione che giudicò ormai quasi sicuramente imminente: operarsi da solo.

Preparazione dell’intervento

Alle 20.30 del 30 aprile, Rogozov scrisse sul suo diario: “Sto peggiorando. L’ho detto ai compagni. Adesso loro stanno iniziando a togliere tutto quello che non serve dalla mia stanza”. Inizia la preparazione per l’intervento, ed è ovviamente Rogozov stesso a dare tutte le precise istruzioni sul da farsi. Il meteorologo Alexandr Artemev, il meccanico Zinovy Teplinsky e il direttore della stazione Vladislav Gerbovich si lavano per l’intervento e indossano camici sterilizzati in autoclave e guanti: Artemev sarà il ferrista, Teplinsky aggiusterà la direzione della lampada e orienterà lo specchio, Gerbovich sarà pronto a sostituire chi degli altri due dovesse sentirsi male o svenire. Rogozov prepara anche alcune siringhe già caricate con farmaci che gli dovranno essergli iniettati se dovesse perdere conoscenza.

L’intervento

Alle 2 del mattino seguente, inizia l’intervento. E’ la prima volta (e forse l'ultima, almeno finora) nella storia della Medicina che un chirurgo si opererà di appendicectomia completamente da solo. C’era stato un solo precedente, nel 1921, ad opera di un certo dottor Kane, ma in quel caso in realtà l’intervento fu solo iniziato dallo stesso paziente, e venne poi completato da alcuni assistenti. Qui, stavolta, Rogozov dovrà fare tutto da solo. Ha deciso di operare senza guanti, perché anche se ha scelto una posizione semiseduta per poter guardare quello che fa, sa che dovrà orientarsi soprattutto con il tatto.
Si comincia. La parete addominale viene infiltrata in più punti con 20 ml di procaina allo 0,5%. Dopo 15 minuti Rogozov parte con l’incisione, di 10-12 centimetri, e subito si rende conto che la visibilità del campo operatorio, specie in profondità, è scarsa, tanto che deve spesso tirare su la testa, e comunque deve fidarsi di quello che le sue mani riescono a sentire. Passano circa 45 minuti, mentre le sue mani avanzano all’interno del suo stesso addome, e intanto il chirurgo comincia a percepire un senso di vertigine e di crescente debolezza, tanto da doversi fermare più volte. Gli assistenti gli asciugano ripetutamente il sudore sulla fronte. Perde molto sangue. Mentre cerca di raggiungere l’appendice, si rende conto a un certo punto di aver lesionato il cieco, e deve suturarlo. Ogni 4-5 minuti deve fermarsi per 20-25 secondi, a causa del senso di debolezza che avanza. Finalmente ecco l’appendice. In quel momento, il cuore di Rogozov rallenta, e lui si sente svenire, pensa che tutto stia per finire male. Però, alla fine, ce la fa a rimuoverla e a ricucire la ferita chirurgica. “Con orrore mi rendo conto che l’appendice ha una macchia scura alla base. Questo vuol dire che anche un solo altro giorno e si sarebbe rotta e…” scriverà poi Rogozov nel suo diario, lasciando i punti di sospensione.
 
Qui a fianco ecco le foto dell’intervento, scattate da Yuri Vereshchagin, un altro esploratore presente nell’improvvisata sala operatoria. L'intervento termina alle 4 del mattino, e gli assistenti, che più volte sono stati sul punto di svenire, ora sgomberano le attrezzature. Rogozov è sfinito e si addormenta con l’aiuto di un sonnifero. La mattina dopo la sua temperatura è a 38,1 °C. Prosegue la terapia antibiotica. Dopo quattro giorni il suo intestino riprende a funzionare, e il giorno seguente la temperatura corporea rientra nella norma. Trascorse due settimane dall’intervento, e tolti i punti, Rogozov torna al lavoro. Scrive nel suo diario l’8 maggio, ripensando al suo stato d’animo durante l’intervento: “Non mi sono concesso di pensare a nient’altro che al compito che avevo davanti. Era necessario armarsi di coraggio e stringere i denti”.
 
Passa un altro anno e il 29 maggio 1962, finalmente la nave recupera il gruppo di esploratori e li riporta a Leningrado, dove Rogozov torna al lavoro nel Dipartimento di chirurgia generale del First Leningrad Medical Institute.

Morirà il 21 settembre 2000, quindi quasi quarant’anni dopo lo straordinario intervento di appendicectomia su se stesso.  Quarant’anni di vita che avrebbero potuto non esistere senza il coraggio e la perizia di quel giovane chirurgo. Ed è bello sapere che la storia di Leonid Ivanovich Rogozov è stata raccontata sul BMJ di Natale, con evidente orgoglio, da suo figlio, il dottor Vladislav Rogozov, che oggi è anestesista nel Department of Anaesthetics dello Sheffield Teaching Hospital, in Gran Bretagna.

 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 09/12/2009 alle 09:52:25, in Post)

Mercoledì 9 dicembre 2009

La ricerca clinica prodotta dall’industria farmaceutica rappresenta un contributo significativo e irrinunciabile all’avanzamento delle conoscenze e delle pratiche in Medicina, o è invece un elemento di disturbo che confonde le acque con risultati manipolati e deviati dalla presenza del conflitto di interesse? Si tratta di una domanda centrale per la ricerca medica e per le sue ricadute sulla pratica clinica (considerato che più del 75 per cento della ricerca è sponsorizzata), tanto che il British Medical Journal (BMJ) pubblica un confronto diretto fra due punti di vista opposti sull’argomento, in occasione dell’uscita di una nuova edizione di una linea guida su come dovrebbero essere riportati i risultati della ricerca clinica supportata dall’industria. Il confronto è tra Vincent Lawton, direttore del Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency di Londra e Ben Goldacre, medico, e coautore di un libro critico sulle attività dell’industria del farmaco. La nuova linea guida si chiama Good pubblication practice (GPP2) ed è indirizzata sia a singoli ricercatori sia a istituzioni, e definisce quali sono le regole etiche per comunicare i risultati di ricerche sponsorizzate.

Lo scambio tra Lawton e Goldacre è molto polarizzato: Goldacre nel suo articolo afferma senza mezzi termini che i risultati della ricerca sponsorizzata sono alterati dai conflitti di interesse e che finiscono per “distorcere il processo decisionale dei medici e per rappresentare un danno per i pazienti”. Goldacre afferma che è veramente “difficile trovare una qualsiasi giustificazione” al fatto che le cose continuino ad andare così come vanno, e che la situazione attuale è “pericolosa e assurda”. Ricorda poi quanto la comunità scientifica abbia dovuto faticare e aspettare per poter alla fine avere le informazioni derivanti dai trial condotti dall’industria riguardanti il numero dei suicidi nei pazienti trattati con gli antidepressivi inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI), o il numero degli infarti del miocardio nei pazienti trattati con l’antinfiammatorio refecoxib. Ricorda poi che in molti casi l’industria pubblica più volte i risultati positivi senza dichiarare che provengono sempre dagli stessi trial, inducendo così i medici e gli operatori sanitari a credere che un farmaco sia più efficace di quanto sia in realtà; mentre in molti casi i risultati di studi negativi vengono tenuti nascosti. Segnala infine quanto emerge da uno studio condotto da Rochon, che è andato a vedere i risultati delle ricerche comparative tra gli antinfiammatori non steroidei. In tutti gli studi sponsorizzati il farmaco in sperimentazione risultava sempre ugualmente efficace o più efficace del farmaco di confronto, il che è palesemente assurdo e impossibile.

Da parte sua, nel suo articolo Lawton sottolinea invece come l’industria sia sempre più impegnata nell’aumentare la trasparenza sui trial che conduce e sui relativi risultati. Ricorda come ora i trial vengano tutti registrati negli appositi archivi internazionali e di conseguenza come ci sia anche uno sforzo per arrivare alla pubblicazione di tutti i trial, sia con risultati positivi, sia con risultati negativi. Afferma che i protocolli di studio sono tutti regolarmente approvati da comitati etici indipendenti e che la qualità metodologica dei protocolli prodotti dall’industria è indiscutibilmente di alta qualità, cosa non sempre vera per altri tipi di protocolli. “L’industria dovrebbe continuare a lavorare a stretto contatto con l’Università e con le agenzie regolatorie, per identificare le debolezze e i difetti e trovare il modo per superarli” dice infine Lawton, per fare in modo che “interessi diversi non entrino in conflitto in maniera inaccettabile”.

Secondo le nuove linee guida GGP2, di cui è prima firmataria Chris Graf dell’editore scientifico John Wiley & Sons, Wiley Blackwell di Oxford, sono molte le regole che dovrebbero essere rispettate nel momento in cui i risultati di una ricerca sponsorizzata sono presentati alla comunità scientifica. Ad esempio:

  • gli autori dovrebbero avere accesso a tutti i dati, e l’authorship dovrebbe essere attribuita in maniera onesta;
  • mai le pubblicazioni dovrebbero essere duplicate;
  • le ipotesi della ricerca dovrebbero essere riportate chiaramente e in dettaglio;
  • i risultati dovrebbero essere sempre pubblicati a prescindere dall’esito rilevato;
  • i fondi per la ricerca dovrebbero essere chiaramente indicati, così come i conflitti di interesse esistenti;
  • dovrebbe sempre essere chiarito qual è stato il ruolo dello sponsor nella ricerca e quale il contributo di ogni singolo autore, e ognuno dovrebbe assumersene piena responsabilità.

Tutti questi item, e molti altri ancora, entrano in una specifica checklist che ciascuno può utilizzare per valutare articoli scientifici sponsorizzati. Tra l'altro, è da poco stato proposto anche un modulo unico per riportare il conflitto di interesse degli studi pubblicati, e se ne può leggere una sintesi sul sito Partecipasalute.

A commento personale di questa spinosa faccenda, vorrei solo sottolineare come un modo semplice per valutare la qualità dei trial realizzati da un’azienda farmaceutica, ma anche da un ricercatore o da un qualsiasi gruppo di ricercatori, sia quello di tenere d’occhio il rapporto tra la percentuale degli esiti positivi e quella degli esiti negativi. Per poter essere eticamente accettabile, un trial, una volta definiti chiaramente i propri end point, deve nascere in condizioni di cosiddetta equipoise, ossia uno stato di incertezza tra quelli che potranno essere i risultati ottenuti dai due farmaci, o comunque dai due trattamenti, posti a confronto, altrimenti non sarebbe etico assegnare pazienti a uno dei due gruppi in maniera randomizzata. Di conseguenza, se realmente si parte da una condizione di equipoise (che a sua volta proviene comunque da osservazioni fatte nella pratica clinica) è poi altamente improbabile che nel momento in cui si realizzano i trial questi siano tutti o in larga parte con esiti positivi a favore del trattamento sperimentale. Se così fosse, l’efficacia di quel trattamento sarebbe già talmente evidente nella pratica clinica che non ci sarebbe neanche bisogno di fare quel trial (che quindi non sarebbe neppure etico). Personalmente, allora, guardo sempre con grande scetticismo i gruppi di ricerca o le aziende che producono a ripetizione trial sempre con risultati positivi. Un vizio che comunque non riguarda solo l’industria e il suo conflitto d’interesse economico, ma anche molti ricercatori che, magari senza rendersi conto dell’assurdità di questa loro condizione, quando iniziano una ricerca in realtà non stanno andando a cercare se quel trattamento sperimentale è efficace, ma vogliono solo dimostrare che quel trattamento sperimentale è efficace. E’ una grave condizione di conflitto d’interesse largamente misconosciuta.

Quindi, la conclusione è molto semplice e non ci si può sbagliare: tenete d’occhio come si sviluppa nel tempo la ricerca di un’azienda o di un gruppo di ricerca: chi produce sempre o in larga parte trial con risultati positivi non è un vero ricercatore e le sue non sono ricerche scientifiche.

 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 30/11/2009 alle 08:12:12, in Post)

Lunedì 30 novembre 2009

Esiste una strana oscillazione fra paura e sospetto, per quanto riguarda l’influenza H1N1 e i suoi vaccini. Di questa oscillazione fa una disamina molto puntuale sul New England Journal of Medicine (NEJM) Danielle Ofri della New York University School of Medicine and Bellevue Hospital, in un articolo intitolato The emotional epidemiology of H1N1 influenza vaccination. Direi che molte delle sue considerazioni si adattano bene anche alla situazione italiana. L’autrice dell’articolo racconta infatti come in primavera, quando i telegiornali cominciarono a raccontare di questa nuova forma influenzale che stava mietendo vittime in Messico, i suoi pazienti facevano a gara per telefonarle chiedendo quanto tempo ci sarebbe voluto per arrivare a preparare un vaccino contro questa terribile malattia. Tutti erano preoccupati, anche se in molti casi si trattava di quegli stessi pazienti che rifiutavano regolarmente la vaccinazione antinfluenzale stagionale, sebbene messi di fronte all’evidenza delle decine di migliaia di morti causati ogni anno proprio dalla comune influenza. E’ successo poi che a un certo punto il vaccino contro l’influenza H1N1 è realmente arrivato, dopo l’estate. Quando però la dottoressa Ofri ha provato a proporlo a quegli stessi pazienti che l’avevano invocato in primavera, si è trovata davanti un muro di sospetti e di timori. "Non è sufficientemente testato...", "tutti sanno che ci sono problemi con questi vaccini..." erano le risposte che più frequentemente si sentivano. Cosa era successo nel frattempo, come mai c’era stato un cambiamento così marcato nell’atteggiamento delle persone?

Secondo Danielle Ofri, probabilmente c’è stato una sorta di contagio psicologico che ha portato alla diffusione di miti e sospetti, che si sono diffusi a una velocità sicuramente maggiore di quelle del virus H1N1. Infatti, inizialmente ha prevalso la paura incontrollata verso la “malattia nuova e misteriosa che emergeva da una città del brulicante terzo mondo e si incamminava insidiosamente e inarrestabilmente verso il mondo ‘civilizzato’ ” . All’orizzonte, lo spettro dell’Hiv, della SARS, del virus di Ebola, e la naturale paura delle minacce sconosciute. Con il passare del tempo, però, si è sviluppato un fenomeno molto frequente, che è quello della tolleranza emozionale. Un po’ alla volta ci si abitua alla novità, che perde lentamente la sua forza terrorizzante. Una sorta di buonsenso generalizzato sembra avere prevalso infine, e allora sono emersi altri timori, quelli connessi alla potenziale pericolosità del vaccino e anche a ipotizzate “manipolazioni” mediatiche e a possibili conflitti di interesse tenuti accuratamente nascosti da qualcuno.

A questa analisi fatta da Danielle Ofri bisognerebbe però probabilmente aggiungere che se le cose sono andate (finora) così, probabilmente ciò è dovuto anche al fatto che effettivamente il virus H1N1 si è comportato in maniera differente nel momento in cui è arrivato nel mondo ‘civilizzato’ (per continuare a usare i termini impiegati dall’autrice dell’articolo), e in Europa in particolare. Diffusività e mortalità sono subito risultate oggettivamente molto più contenute, anche se i media nel frattempo stavano facendo il loro lavoro, ossia davano gran risalto ai nuovi casi e ai decessi, ma un po’ alla volta anch’essi si sono stufati dell’H1N1, attratti da altri temi ben più succulenti dal punto di vista giornalistico. Che il virus H1N1 sia stato per un po’ una star mediatica anche tra gli operatori sanitari è dimostrato da questo stesso blog, che per il post connessi all’influenza pandemica e alla sua vaccinazione ha registrato numeri di contatti costantemente più elevati che per gli altri post. Nei giorni scorsi i media hanno tentato di rilanciare l'H1N1 con la faccenda dei virus mutati, ma tutto sommato con scarsa convinzione.

Ci ritroviamo quindi adesso con una campagna di vaccinazione contro l’influenza pandemica alla quale pochi hanno aderito e aderiscono (circa il 13 per cento degli operatori sanitari si è vaccinato finora), mentre il picco di diffusività sembrerebbe ormai superato con un’incidenza di nuovi casi inferiore a 12 per mille abitanti, quindi al di sotto di quella dell’influenza stagionale 2004-2005, come ci ricorda il puntualissimo FluNews dell’Istituto Superiore di Sanità. Intanto Topo Gigio continua, un po’ paradossalmente, a dare indicazioni che i più ormai ascoltano molto distrattamente. E forse presto ci ritroveremo con milioni di dosi di vaccino che nessuno vorrà più.

E allora? Tutto sbagliato? Aveva ragione chi diceva che era tutta una montatura guidata da misteriosi conflitti d’interesse? Si sarebbero potuti risparmiare un sacco di soldi spesi per vaccini e antivirali e soprattutto i rischi connessi alla vaccinazione? Sono state fatte delle scelte avventate e disinformate? La mia considerazione personale parte dal fatto evidente che viviamo in una società abituata ad altissimi livelli di garanzia sanitaria, e pertanto credo che difficilmente avremmo potuto sottrarci all’impegno di prepararci ad affrontare l’arrivo dell’H1N1 che, a differenza del virus dell’influenza aviaria, ha subito mostrato una diretta contagiosità da uomo a uomo, e, all’inizio, anche preoccupanti tassi di mortalità. Quale Servizio Sanitario Nazionale avrebbe potuto farsi trovare impreparato se il virus avesse continuato a mostrare la sua aggressività iniziale? Oggi, a meno che il quadro muti improvvisamente, sembra tutto un po’ sovradimensionato, ma va detto che molte decisioni (l’acquisto degli antivirali, la prenotazione dei vaccini, l’organizzazione dei servizi di terapia intensiva) sono state prese quando c’erano ancora almeno delle incertezze su quello che sarebbe stato l’andamento della pandemia, soprattutto per quanto riguardava il livello di rischio ad essa connesso. Che poi ci sia chi, da tutta questa complessa situazione, ha guadagnato cifre stratosferiche, certamente sarà vero, ma faccio fatica a credere che si sia trattato solo di una manipolazione architettata a tavolino. Avremmo potuto correre quel rischio? Alla luce di questa esperienza, ce la sentiremmo di correrlo la prossima volta?

 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 18/11/2009 alle 16:24:25, in Post)
Mercoledì 18 novembre 2009

C’è una bella differenza tra le informazioni che compaiono nei foglietti illustrativi dei farmaci e quelle riportate nei documenti di revisione prodotti dalle agenzie regolatorie come l’FDA (Food and Drug Administration), a loro volta basati sui risultati degli studi clinici presentati per l’approvazione di un certo farmaco. Lo segnala un articolo appena pubblicato sul New England Journal of Medicine (NEJM) intitolato Lost in Transmission – FDA Drug Information That Never Reaches Clinicians, scritto da Lisa M. Schwartz e Steven Woloshin. I foglietti illustrativi dovrebbero essere redatti dalla stessa FDA, ma in realtà li scrive direttamente la casa farmaceutica produttrice e successivamente sono approvati dall’FDA. Per poter approvare un farmaco nuovo, l’FDA richiede i risultati degli studi preclinici e di almeno due studi di fase terza, trial randomizzati e controllati realizzati su specifici gruppi di pazienti. Una volta ricevuti i risultati di questi studi, l’FDA inizia il suo percorso di approvazione che può richiedere anche un anno e che termina con la produzione di corposi documenti di revisione, visibili on line. Molte importanti informazioni riguardanti l’efficacia e la sicurezza dei farmaci esaminati e approvati vanno però perse proprio durante il delicato passaggio da questi ponderosi documenti di approvazione al foglietto illustrativo.

Tra gli esempi riportati da Schwartz e Woloshin c’è quello dell’eszopiclone, un farmaco ipnotico ancora non in commercio in Italia, che l’FDA ha approvato nel 2004 per il trattamento dell’insonnia, e che è arrivato a produrre vendite per oltre 800 milioni di dollari nel 2008. Nel foglietto informativo di questo farmaco c’è scritto solo che esso è risultato superiore al placebo, mentre nel documento di revisione dell’FDA (di 403 pagine, quindi inaffrontabile per la maggior parte dei medici, anche se si potrebbe trovare on-line),  a pagina 306, si scopre che i risultati emersi dal trial di maggiori dimensioni realizzato con questa molecola dimostrano che il gruppo trattato con eszoplicone si addormentava in media circa 15 minuti più velocemente del gruppo trattato con placebo, e che la durata del sonno era solo di 37 minuti più lunga. Di conseguenza i pazienti trattati con eszoplicone di fatto continuavano a rientrare nei criteri per l’insonnia e non riportavano miglioramenti in parametri realmente importanti per il paziente, come lo stato di vigilanza o il livello di funzionamento del giorno dopo. Informazioni significative che sono state lost in transmission, come dice il titolo dell’articolo, ossia perse durante la trasmissione.

Altre volte la perdita di informazioni tra il documento di revisione dell’FDA e il foglietto illustrativo riguarda dati sui possibili danni causati dai farmaci. L’articolo descrive il caso dell’acido zoledronico, in commercio anche in Italia per il trattamento dell’osteoporosi, per il quale nel passaggio dal documento di revisione dell’FDA al foglietto illustrativo si sono perse informazioni importanti, come il dato di incremento di mortalità per tutte le cause con l’utilizzo della dose da 8 milligrammi rispetto all’utilizzo di quella da 4 milligrammi.

Nel 2006, in effetti l’FDA ha riconosciuto di avere dei problemi con i foglietti illustrativi dei farmaci, tanto da avere introdotto una specifica sezione intitolata Highlights (che si potrebbe tradurre come “elementi salienti”), destinata a riportare le indicazioni e gli avvertimenti principali riguardanti quel farmaco. Inoltre ha sollecitato che nei foglietti illustrativi fossero riportati direttamente i risultati dei trial, con particolare considerazione verso i dati di cosiddetta effectiveness, l’efficacia nei setting assistenziali reali. Nel 2009, tuttavia, secondo quanto riportano nel loro articolo Schwartz e Woloshin, per l’eszoplicone, questi dati ancora mancano.

Dunque i foglietti illustrativi, che potrebbero e dovrebbero rappresentare un importante strumento di informazione non solo per il paziente, ma anche per il medico, di fatto risultano spesso molto carenti. Un gruppo comprendente anche gli autori dell’articolo pubblicato sul NEJM ha proposto un nuovo strumento di informazione per i medici, chiamato Prescription Drug Facts Boxes, che potrebbe entrare a far parte del foglietto illustrativo e che dovrebbe riassumere benefici e rischi dei farmaci. Sembra che l’FDA ci stia pensando ancora su, ma certo è che, più ancora della produzione di nuove informazioni, c’è bisogno di far arrivare a destinazione quelle che già esistono.

E come vanno le cose per quanto riguarda la situazione europea e italiana, quindi per le nostre agenzie regolatorie del farmaco, l’EMEA e l’AIFA? E come interpretare questa perdita di informazioni durante la trasmissione? È frutto dell’incuria, della burocrazia, o c’è anche una certa qual volontà di manipolare l’informazione, di far emergere quello che si vuole e di far sparire quello che non si vuole? Insomma, è anche una questione di conflitto di interessi? Il Blog Scire lo ha chiesto a Nicola Magrini, direttore del Ceveas (Centro per la valutazione dell'efficacia dell'assistenza sanitaria), di Modena, che risponde nel podcast allegato a questo post.

Della questione si parlerà anche durante il prossimo evento intitolato “Eziopatogenesi, terapia e prevenzione del conflitto d’interessi tra medici e industria”, che si terrà a Bologna  il 27 novembre nell’Aula Magna Nuove Patologie dell’Ospedale S. Orsola-Malpighi. L’evento, a partecipazione gratuita, è stato organizzato grazie al lavoro volontario di studenti di medicina, specializzandi e medici, e non è sponsorizzato dall’industria. Per informazioni e iscrizioni: csi.unibo@gmail.com. E' anche possibile consultare la locandina dell'evento sul sito dell'associazione Nograziepagoio.
 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 18/11/2009 alle 16:24:22, in Podcast)
Questo Podcast contiene un'intervista con il dottor Nicola Magrini, direttore del Ceveas di Modena, centro collaborativo OMS, sull'articolo del New England Journal of Medicine intitolato "Lost in transmission", riguardante la perdita di informazioni tra i documenti FDA e i foglietti informativi dei farmaci. Per ascoltare l'intervista clicca sul pulsante con il triangolo qui sotto...
 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 04/11/2009 alle 07:46:49, in Post)

Giovedì 5 novembre 2009

Adesso che è iniziata la vaccinazione di un numero ogni giorno crescente di persone in Italia e nel mondo contro il virus H1N1, bisogna stare attenti a un fenomeno, quello della segnalazione di eventi avversi che potrebbero suggerire l’esistenza di una specifica relazione causale tra la vaccinazione e la comparsa dell’evento avverso. Se Tizio oggi viene vaccinato, e fra una settimana manifesta, ad esempio, i primi sintomi di una sindrome di Guillain-Barré, è molto probabile che tra i due eventi venga fatta un’immediata correlazione causale. Se poi entrano in campo i telegiornali, è molto probabile che il livello di diffidenza nei confronti del vaccino cresca rapidamente a dismisura, ma senza una vera ragione. Infatti, in realtà l’accertamento di una correlazione causale tra un intervento sanitario (la vaccinazione) e un evento avverso (ad esempio la sindrome di Guillain-Barré) è più complesso di quello che potrebbe sembrare. Giunge quindi assolutamente a proposito, l’articolo appena pubblicato sul Lancet intitolato Importance of background rates of disease in assessment of vaccine safety during mass immunisation with pandemic H1N1 influenza vaccines.

Gli autori di questo articolo presentano infatti i dati di quella che deve essere considerata l’incidenza attesa di base (quindi che ci sarebbe anche senza la vaccinazione) di una serie di eventi avversi che potrebbero invece venir collegati alla vaccinazione. Ne consegue che qualunque valutazione scientifica delle segnalazioni di eventi avversi che arriveranno dal processo di farmacovigilanza, dovrà essere fatta proprio alla luce dei dati forniti da questo articolo, che sono opportunamente suddivisi anche per aree geografiche e fascie di età.

Per restare all’ esempio della sindrome di Guillain-Barré, si sa che per ogni dieci milioni di persone vaccinate (più o meno è questo il  numero dei vaccini finora distribuiti in Italia) si manifesteranno 4 casi di sindrome di Guillain-Barré già entro una sola settimana dalla vaccinazione. Solo che si tratta di casi cosiddetti coincidenti, ossia che si sarebbero manifestati anche se non fosse stata effettuata la vaccinazione. Lo stesso discorso vale per altri eventi avversi, come l’aborto o anche la morte improvvisa. Non sarà tuttavia facile mantenere la freddezza necessaria per rendersi conto che si tratta appunto di casi coincidenti, quando il tempo trascorso tra la vaccinazione e l'evento avverso è così breve. E invece è solo se il numero dei casi di sindrome di Guillain-Barré dovesse superare nel tempo prestabilito il numero atteso dei casi coincidenti, che si potrà iniziare a sospettare l’esistenza di una possibile vera relazione causale.

Per non guardare sempre solo ai rischi, se ti va invece di guardare come è fatto il virus H1N1 che si sta diffondendo velocemente in questi giorni, puoi dare un’occhiata alle foto che mette a disposizione il Centers for Disease Control and Prevention. Ma ancora più interessante può essere il video pubblicato su YouTube (c'è il player qui sotto, basta premere il pulsante triangolare del Play, e se lo vedi a scatti, lascialo prima caricare un po’, poi ricomincia a guardarlo) nel quale il disegnatore e animatore medico David Bolinsky mostra con grande chiarezza come da uno starnuto di una persona infetta si sprigionino particelle di saliva cariche di un’incredibile quantità di virus influenzale, e come da uno solo di questi virus, giunto nella gola di un’altra persona, se ne replichino milioni. Da sottolineare che il video riguarda i virus influenzali in generale e non specificatamente l’H1N1, il cui comportamento comunque non differisce da quello degli altri virus. L’audio del video è in inglese, ma l’animazione è fatta così bene che consente di capire tutto, anche se non si comprende il parlato. Comunque, in sostanza, quello che la voce racconta è come il virus abbia sulla sua superficie una serie di “chiavi biochimiche” (keys) che gli consentono di aprire le “serrature” (locks) che ci sono sulla superficie delle cellule che rivestono la mucosa. Il virus entra nel citoplasma della cellula e lì “esplode”. Il materiale genetico del virus a questo punto entra nel nucleo della cellula, dove viene replicato da una sorta di fotocopiatrice biochimica (copy machine - nel video sentite anche il rumore della fotocopiatrice) che lo moltiplica, finché non viene riprodotta una gran quantità di virus figli che escono a milioni dalla cellula infettata. C’è da chiedersi come mai una persona non muoia subito quando è invasa da così tanti virus. La risposta, ovviamente, è che per fortuna possediamo le cellule del sistema immunitario (bellissima la rappresentazione che ne fa il video) che cattura e uccide i virus quando li incontra... “la maggioranza delle volte...” conclude il video.


Bene, dopo aver visto il video, probabilmente sarai più disponibile a ricordare e soprattutto applicare le raccomandazioni che in questi giorni tutte le agenzie sanitarie nazionali e internazionali stanno facendo per limitare la diffusione del virus H1N1. Ecco quelle indicate dall’opuscolo del Servizio Sanitario Regionale della Regione Emilia-Romagna.
  • LAVARE LE MANI. Accuratamente e più volte al giorno, sempre con acqua e sapone. In particolare, dopo aver tossito, starnutito, essersi soffiati il naso.
  • TOSSIRE O STARNUTIRE IN UN FAZZOLETTO DI CARTA. Quando si tossisce o starnutisce, tenere un fazzoletto di carta davanti a naso e bocca.
  • GETTARE IL FAZZOLETTO DI CARTA. Dopo l’uso gettare sempre il fazzoletto di carta nel cestino dei rifiuti e lavarsi le mani accuratamente con acqua e sapone.
  • PROVVEDERE AD UNA PICCOLA SCORTA DI MASCHERINE IGIENICHE. Vanno usate in caso di malattia o di assistenza a una persona malata. Le mascherine igieniche sono disponibili in commercio.
  • MANTENERE PULITE LE SUPERFICI. Maniglie, interruttori, telefoni, tastiere, tavoli e altre superfici comuni possono venire contaminati con diversi tipi di batteri e virus. Pulire e disinfettare regolarmente queste superfici.

È bene sapere che queste indicazioni provengono da precise evidenze scientifiche, come ad esempio la revisione Cochrane intitolata Interventions for the interruption or reduction of the spread of respiratory viruses.

 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 25/10/2009 alle 21:51:33, in Post)

Lunedì 26 ottobre 2009

L’EMEA aggiorna i dati di efficacia dei vaccini contro il virus A(H1N1)v, sulla base dei risultati di primi trial clinici, dopo che l’approvazione di settembre era avvenuta sulla base di dati provenienti da studi con il vaccino cosiddetto mock-up (simulacro), in sostanza un vaccino che al suo interno aveva antigeni virali diversi da quelli dell’H1N1. In una nota del 23 ottobre  dell'EMEA  (versione italiana sul sito dell'AIFA) si conferma, secondo quanto indicato dai risultati dei trial, la capacità dei vaccini di generare risposta anticorpale, e anche l’indicazione a fare le due dosi del vaccino ad almeno tre settimane di distanza sia per il Pandemrix che per il Celvapan, mentre per il Focetria si consigliano le due dosi, ma potrebbe anche essere sufficiente una sola, almeno tra i 18 e i 60 anni. I dati disponibili provenienti dai nuovi trial sono dunque stati giudicati ancora limitati, insufficienti per poter modificare l’indicazione data in precedenza e passare all’unica somministrazione. Vedi anche l’articolo pubblicato il 21 ottobre sul New England Journal of Medicine con i risultati dello studio realizzato in Cina su oltre 2000 soggetti, che tra l’altro ha messo in evidenza come il vaccino senza adiuvante sia risultato più efficace e abbia generato meno reazioni locali. Si tratta di uno studio da leggere con cautela, per il potenziale conflitto d’interesse di tre degli autori, dipendenti della casa farmaceutica che ha prodotto il vaccino sperimentato.

Da quando è partita la campagna di vaccinazione destinata ai lavoratori dei servizi essenziali, sembra essersi sviluppata una diffusa resistenza verso di essa, dal momento che l’influenza pandemica in arrivo è percepita come una malattia di lieve entità, mentre c'è il timore che il vaccino sia stato prodotto in maniera affrettata, senza che siano state effettuate tutte le valutazioni del caso, e con l’impiego di sostanze forse potenzialmente tossiche, utilizzate per aumentare l’efficacia a parità di antigene, e quindi per contenere i costi. Senza contare i timori di chi ritiene che dietro la faccenda del vaccino ci sia una manovra delle multinazionali del farmaco che stanno facendo soldi a palate. Probabilmente gli stessi operatori sanitari si stanno facendo un’idea della questione derivante da un mix di opinioni e informazioni, in buona parte provenienti non dalla letteratura scientifica, ma dai media. Si sa che i media giocano un ruolo significativo nella diffusione delle informazioni scientifiche anche tra gli operatori sanitari, come ricordava un articolo del New England Journal of Medicine di alcuni anni fa . Quindi quanto sta accadendo con il vaccino per l’influenza pandemica è un buon esempio di come si arrivi a prendere le decisioni nella pratica medica.

Come ben sa chiunque abbia confidenza con l’Evidence Based Medicine (EBM), in Medicina le decisioni dovrebbero però sempre essere prese sulla base delle migliori prove disponibili, alla luce dell’esperienza del medico e delle preferenze del paziente, una volta che sia stato correttamente informato. In questi giorni gli operatori sanitari, ma anche gli appartenenti alle altre categorie alle quali sarà offerto il vaccino (l’ordine di priorità è indicato nella circolare del 5 ottobre del Ministero del lavoro, della salute e delle politiche sociali) si stanno dunque ponendo la domanda seguente: corro meno rischi vaccinandomi o non vaccinandomi?

Per poter rispondere, bisognerebbe innanzitutto sapere qual è il livello di rischio connesso a questa pandemia, che dipende da quante persone saranno colpite a partire dalle prossime settimane e con quale livello di gravità, ma al momento non si sa con certezza. Si sa, però, che nell’emisfero sud, dove l’inverno è appena trascorso, in paesi come l’Australia, il Cile e la Nuova Zelanda, il numero delle persone colpite è stato inferiore all’atteso, per cui anche le previsioni per l’Europa sono attualmente ridimensionate, come risulta dal recente aggiornamento dell’ European Centre for Disease Prevention and Control di Stoccolma, intitolato Revised Pandemic 2009 planning assumptions for Europe  citato anche dall’articolo di Kari Johansen e collaboratori dell’ European Centre for Disease Prevention and Control intitolato Pandemic influenza A(H1N1) vaccines in the European Union .

Sull’efficacia del vaccino, come si è detto, cominciano ad arrivare le prime informazioni dai trial clinici realizzati con il vaccino completo e nessuno mette in dubbio il fatto che esso sia in grado di generare la risposta anticorpale.

Poi c’è l’altra, forse ancora più pregnante, questione della sicurezza, perché è su di essa che sembrano concentrarsi le maggiori esitazioni di chi dovrebbe vaccinarsi. Su questo punto lo studio cinese porta nuovi dati oltre quelli finora estrapolati dall’esperienza con vaccini per l’influenza stagionale e per l’aviaria, che comunque segnalavano solo effetti collaterali minori. In questo studio non ci sono state reazioni avverse significative di nessun tipo attribuibili al vaccino, oltre a quelle normalmente osservate con i vaccini antinfluenzali.

In generale, c’è anche preoccupazione per la sindrome di Guillain-Barré che fu osservata nel 1976-1977 in seguito alla vaccinazione per l’influenza stagionale dovuta a un virus di origine suina, tanto che la campagna vaccinale fu sospesa negli Stati Uniti. Questa sindrome ha una sua incidenza normale (ossia che si presenta anche quando non sono in corso vaccinazioni contro l’influenza) di circa 2 casi l’anno ogni centomila persone. E’ evidente che se una persona da poco vaccinata sviluppa questa sindrome, si pensa a una relazione causale, che però non deve essere data per scontata. Se, al termine della campagna di vaccinazione in corso contro l’influenza pandemica, ci sarà un incremento rispetto ai casi “di base” di questa sindrome, allora si potrà ipotizzare una relazione di causalità. Un recente studio che al momento può essere considerato la miglior evidenza disponibile per quanto riguarda l’Europa (ovviamente riguardante il vaccino per l’influenza stagionale e non quella pandemica), indica chiaramente che sull’associazione vaccino antinfluenzale-sindrome di Guillain-Barré prevale invece l’associazione influenza-sindrome di Guillain-Barré. Quindi sembra esserci un rapporto più con il prendersi l’influenza che con il vaccinarsi. In ogni caso, per i prossimi mesi, l’EMEA ha chiesto alle case produttrici del vaccino pandemico di fornire i dati di farmacovigilanza ogni mese, invece che, come di norma, ogni sei mesi. Sempre nella speranza che le case produttrici siano trasparenti in tal senso e non succeda come è già successo in passato che dati di sicurezza in possesso del produttore siano stati tenuti nascosti per non interferire con il profitto. Ma questa è un’altra faccenda.

 Altra preoccupazione diffusa è quella degli adiuvanti. Si tratta di sostanze utilizzate da tempo nei vaccini, anche quelli influenzali, e il loro impiego consente di ridurre la quantità di antigene necessario a stimolare la risposta immunitaria. In due dei tre vaccini approvati (Pandemrix e Focetria) sono presenti adiuvanti, non presenti invece nel Celvapan - vedi i foglietti illustrativi in italiano sul sito EMEA:

Pandemrix

Focetria

Celvapan

Uno degli adiuvanti utilizzati è lo squalene, presente naturalmente nell’organismo umano e anche nell’olio di oliva (circa lo 0,7 per cento). Al momento sono disponibili 70 trial clinici sull’impiego di vaccini contenenti squalene, senza che siano state sollevate preoccupazioni di nessun tipo. Poi ci sono l’MF 59, che ha alle spalle un database di dati di sicurezza provenienti dal suo impiego in oltre 20.000 individui; e l’AS03, composto da due olii, sempre lo squalene, e poi la vitamina E, che è un nutriente assunto quotidianamente con la dieta. Inoltre, in due dei tre vaccini approvati (Pandemrix e Focetria) è presente Thiomersal, un conservante a base di mercurio, anch’esso già largamente utilizzato nei vaccini negli anni passati: 5 microgrammi nel Pandemrix , 50 microgrammi nel Focetria. Il mercurio viene assorbito costantemente attraverso gli alimenti, ed esiste una dose limite fissata da una commissione congiunta FAO/WHO, che indica in 1,6 microgrammi/Kg la dose settimanale tollerata (circa 112 microgrammi la settimana per un uomo di 70 kg).

Spero che queste informazioni, valide per il momento in cui scrivo, possano aiutare ciascuno a fare la sua specifica valutazione rischi/benefici, anche se poi, ovviamente, ogni caso dovrà essere valutato a sé, a seconda delle condizioni di salute di base, proprie o dei propri pazienti, e delle preferenze di ciascuno. Se ci saranno importanti novità provenienti dalla letteratura scientifica, torneremo sull’argomento.

 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 22/10/2009 alle 09:06:19, in Post)

Giovedì 22 ottobre 2009

La peer-review, il sistema della revisione da parte di esperti degli articoli destinati a essere pubblicati sulle riviste medico scientifiche (soprattutto quelle internazionali), non funziona proprio. Per chi ha confidenza con i tanti problemi della letteratura medico-scientifica, non è certo una gran novità, ma ora giunge un’ulteriore riprova del fatto che la peer-review non è in grado di discernere tra gli articoli che meritano di essere pubblicati e quelli che non lo meritano; così che poi quando vai a cercare prove di efficacia che dovrebbero rispondere ai quesiti sollevati dalla tua pratica clinica, trovi un sacco di spazzatura e non riesci a raccapezzarti. La riprova giunge da alcune presentazioni fatte al Sesto congresso internazionale sulla peer-review di Vancouver, organizzato come sempre dalla rivista JAMA, e che sono state riportate in un articolo del BMJ.

Una prima valutazione ha riguardato gli articoli respinti dal New England Journal of Medicine (NEJM) in due diversi anni, il 1995 e il 2003. L’analisi, condotta nel 2009, ha permesso di scoprire che dei 1431 articoli che erano stati respinti nel 1995, ben 1273 (l’89 per cento) risultavano pubblicati in una marea di altre riviste biomediche, precisamente 384 diverse riviste. Dei 1205 articoli respinti nel 2003, invece, 1040 (l’86 per cento) erano stati pubblicati su altre riviste. La stragrande maggioranza (75 per cento) di tutti questi articoli “ripescati” era finita su riviste specializzate. Una piccolissima percentuale, circa l’un per cento, risultava invece pubblicata nello stesso NEJM, che evidentemente aveva cambiato idea “in appello”. Dati più o meno simili anche per quanto riguarda altre importanti riviste biomediche generaliste, come il BMJ. Qui lo studio si è concentrato su 660 articoli che riportavano gli esiti di trial randomizzati e controllati (RCT), inviati al BMJ tra il 1998 e il 2001 e che erano stati inizialmente respinti. Anche in questo caso la percentuale degli articoli che alla fine sono stati pubblicati su altre riviste è più o meno la stessa, il 91 per cento.

Visto che le cose stanno così, cosa facciamo? Hanno forse ragione quegli operatori sanitari che non leggono mai una rivista scientifica, magari proprio con la scusa che tanto la qualità degli articoli è talmente variabile che non si sa mai bene a cosa credere? Direi proprio di no, anzi se questa è la situazione, e certamente lo è, vuol dire che per affrontare la ricerca delle informazioni utili per la pratica clinica (o anche per le scelte che si è chiamati a fare da pazienti consapevoli e dotati di empowerment) è davvero molto importante sapere esattamente dove andare a cercare. Questa è solo l’ennesima conferma di quanto ormai da tempo gli esperti di informazione medico-scientifica vanno ripetendo. Ossia che, nella pratica, devi sempre iniziare le tue ricerche di informazioni nelle fonti secondarie, come la Cochrane Library  o terziarie, come Clinical Evidence. Le informazioni riportate in queste fonti sono infatti redatte da esperti ben consapevoli della estrema variabilità qualitativa della letteratura primaria, che pertanto viene adeguatamente filtrata e valutata. Quel filtro e quella valutazione che, per mille diversi motivi, ovviamente anche economici e non sempre trasparenti, il sistema della peer-review non è in grado di attuare.

Certo, l’ideale sarebbe che gli operatori sanitari fossero in grado di valutare criticamente i singoli articoli scientifici, riuscendo a selezionare quelli di buona qualità. Ma si tratta di un’operazione non facile e che, soprattutto, richiede molto tempo, quando il clinico pratico, invece, cerca risposte veloci a un gran numero di quesiti. Se il clinico pratico debba essere o no in grado di valutare direttamente articoli di letteratura primaria, si sta discutendo in questi giorni nella lista internazionale di EBM. Secondo Paul Glaziou, direttore del Centre for Evidence-Based Medicine, Department of Primary Health Care dell’Università di Oxford, è indispensabile che il clinico sia in grado di valutare direttamente, in maniera critica, gli articoli scientifici, altrimenti si finisce per ricreare una medicina basata sull’autorità di qualcun altro, sia pure gli autori di revisioni sistematiche e sinossi, il che è contrario ai principi dell’Evidence Based Medicine (EBM). Insomma, dato che per principio non ci si deve fidare a priori di nessuno, è indispensabile saper valutare sempre in prima persona gli articoli scientifici.

Ma è realmente proponibile? Io ho molti dubbi, e sono più propenso a credere che se l’EBM vuole davvero entrare in maniera significativa nella pratica clinica debba trovare il modo di portare i suoi risultati al clinico in maniera semplice e immediata. Non è certo una cosa facile, e infatti è uno dei temi di cui si parlerà alla prossima 5th International Conference of Evidence-Based Health Care Teachers & Developers – Models of Practice in Hospital and Primary Care, organizzata dal GIMBE® che si svolgerà a Taormina dal 28 ottobre al 1° novembre 2009. Io ci sarò, e poi vi racconterò.

 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 13/10/2009 alle 07:56:42, in Post)

Martedì 13 ottobre 2009

Arrivano i vaccini per l’influenza A(H1N1)v, che hanno alle spalle dati essenziali, necessari a stabilire la loro capacità di indurre la produzione di anticorpi e anche la loro sicurezza. Una circolare del 5 ottobre del Ministero del lavoro, della salute e delle politiche sociali fa un quadro generale del piano predisposto per affrontare la pandemia, e indica chiaramente quali sono le categorie alle quali il vaccino sarà offerto (la vaccinazione non è obbligatoria, ma volontaria).

Per quanto riguarda la capacità del vaccino di indurre una risposta immunitaria, ci sono i dati preliminari riportati in un recente articolo del New England Journal of Medicine. Inoltre, uno studio predittivo basato su un modello matematico, appena pubblicato sugli Annals of Internal Medicine indica che sarà sufficiente vaccinare il 40 per cento della popolazione durante i primi mesi per ridurre sensibilmente la durata della pandemia e il numero di decessi a essa correlata. L’editoriale di accompagnamento segnala alcuni limiti di questo tipo di studi predittivi di tipo matematico, come il fatto che esso prevede che tutti i soggetti appartenenti a una popolazione diffondano l’influenza allo stesso modo, quando si sa da studi e da esperienze precedenti che così non è. Ad esempio, i ragazzi in età scolare rappresentano un veicolo particolarmente attivo. Il picco di infezioni in questa categoria prelude al successivo picco tra gli adulti, tanto che è stato dimostrato che vaccinando precocemente i ragazzi in età scolare, si ottiene una riduzione della mortalità in tutta la popolazione.

Il tasso di mortalità atteso per questa pandemia 2009 è ancora molto dibattuto (vedi anche la discussione aperta sul sito di Partecipasalute). L’European Centre for Disease Prevention and Control nel suo aggiornamento del 30 settembre ricorda quanto sia difficile avere un’idea chiara di questo tasso, dal momento che molti sono i casi non riportati perché di lieve entità o addirittura asintomatici. Il tasso potrebbe variare tra lo 0,1 e il 5,1 per cento, ma nel Regno Unito, il primo paese europeo colpito, secondo i dati al 15 luglio, sarebbe risultato dello 0,3 per cento (28 morti su 10.649 casi registrati). Nel Regno Unito durante l’estate è stato attivo un sistema di monitoraggio molto attento, ma nonostante questo è possibile che molti casi di lieve entità siano sfuggiti, per cui il vero tasso di mortalità potrebbe attestarsi sullo 0,1 per cento. Ecco come l’ L’European Centre for Disease Prevention and Control rappresenta graficamente i rischi comparati tra l’influenza stagionale, precedenti pandemie e l’influenza stagionale:

Rischi comparati tra le influenze


Chiariti questi punti essenziali, va detto che sarà molto importante la funzione di farmacovigilanza sull’impiego dei vaccini contro l’influenza A(H1N1)v, come raccomanda l’AIFA in un suo recente aggiornamento. Alla farmacovigilanza tutti gli operatori sanitari sono chiamati a partecipare con il massimo impegno, anche se un’attività strutturata di farmacovigilanza è peraltro già stata predisposta a livello internazionale. Secondo quanto riportato nel documento dell’EMEA (European Medicines Agency) intitolato Explanatory note on scientific considerations regarding the licensing of pandemic A (H1N1)v vaccines, pubblicato il 24 settembre scorso, ognuno dei tre diversi vaccini approvati dall’EMEA (uno dei tre deve ancora essere approvato, al momento in cui scrivo, dalla Commissione Europea) sarà sottoposto durante la campagna di vaccinazione a studi di sorveglianza post-marketing che coinvolgeranno 9000 persone appartenenti a vari gruppi di età. Tale sorveglianza sarà necessaria sia per rilevare eventuali eventi avversi non osservati nella fase di studio pre-marketing, sia per tenere sott’occhio l’efficacia dei vaccini, per la possibilità che il virus si modifichi strada facendo.

Per quanto riguarda la sicurezza di questi vaccini, una nota del 24 settembre dell’Organizzazione Mondiale della Sanità riporta che “i risultati dei trial finora completati suggeriscono che i vaccini per l’influenza pandemica sono altrettanto sicuri quanto quelli per l’influenza stagionale”. Anche gli effetti collaterali che ci si aspetta di rilevare sono simili, come dolore nella sede dell’iniezione, febbre, cefalea, dolori ai muscoli e alle articolazioni. Effetti collaterali meno frequenti potranno ovviamente emergere in fase di sorveglianza post-marketing, e quindi la stessa Organizzazione Mondiale della Sanità ha predisposto protocolli standardizzati per la raccolta di questi dati.

E’ bene sapere che esistono anche punti di vista, decisamente autorevoli, come quello di Tom Jefferson (tra i fondatori della sezione vaccini della Cochrane Collaboration, e autore del libro Attenti alle bufale e del relativo sito), che sono critici verso molte delle informazioni che stanno circolando su questa pandemia. Una recente intervista sull’argomento a Tom Jefferson, in lingua italiana, può essere letta sul sito dell’Ordine provinciale dei medici chirurghi e degli odontoiatri di Torino.

Secondo un editoriale della rivista Nature, pubblicato il 7 ottobre, molte persone sarebbero comunque incerte se farsi vaccinare o no, visto che l’influenza A(H1N1)v viene percepita dal pubblico come una malattia di scarsa gravità, mentre si è diffusa la sensazione che le valutazioni sulla sicurezza del vaccino siano state affrettate. L’editoriale cita un’indagine appena effettuata dall’ Harvard School of Public Health di Boston, secondo la quale solo quattro americani adulti su dieci avrebbero deciso di farsi vaccinare, e solo la metà di essi è pronta a far vaccinare i propri figli. Un atteggiamento che ha le sue radici in una sorta di sfiducia viscerale verso l’autorità in generale, le agenzie regolatorie, i ricercatori e l’industria farmaceutica internazionale. La stessa indagine, comunque, ha rilevato anche che il 60 per cento di coloro che non si farebbero vaccinare sono pronti a cambiare idea se attorno a loro vedranno gente che si ammala gravemente o che muore. L’editoriale di Nature sottolinea il fatto che le istituzioni dovrebbero impegnarsi a recuperare terreno nell’ambito della credibilità, fornendo costantemente e in maniera chiara tutte le informazioni che possano servire alle persone per farsi un’idea propria, senza mai cedere alla tentazione di occultare l’eventuale presenza di zone oscure. E infine, l’editoriale ricorda che la vaccinazione non serve solo a proteggere se stessi, ma l’intera comunità alla quale si appartiene, rappresentando quindi anche un gesto altruistico.

Personalmente, se, in quanto operatore sanitario, mi sarà offerta in tempo utile la possibilità di farlo, e se nel frattempo non emergeranno dati sulla sicurezza al momento non disponibili, mi vaccinerò. Dopo aver letto vari  articoli scientifici sull'argomento, sono giunto alla convinzione che sì, la pandemia 2009 sarà verosimilmente una malattia di lieve entità, ma non si può escludere che la patogenicità del virus A(H1N1)v si modifichi in senso peggiorativo nei prossimi mesi. E' vero che potrebbe modificarsi anche il suo profilo antigenico, rendendo così la vaccinazione inutile, ma questo problema al momento non è affrontabile. Per quanto riguarda gli eventi avversi, i più frequenti, gli unici che le sperimentazioni fin qui realizzate hanno consentito di rilevare, sono di lieve entità. Per quanto riguarda gli effetti collaterali più gravi, come la sindrome di Guillain-Barré, almeno due diversi studi, riportati in un recente articolo apparso sul BMJ, sembrano indicare che il rischio di sviluppare la sindrome risulta  comunque più elevato contraendo l'influenza che vaccinandosi.

Dichiarazione di potenziale conflitto d'interesse: Sono un operatore sanitario del Servizio Sanitario Nazionale. Il SSN sostiene e promuove la prossima campagna di vaccinazione contro il virus A(H1N1)v. 

- Ringrazio la dottoressa Elisabetta Pasi del Dipartimento farmaceutico dell'Azienda Usl di Bologna, per le sue puntuali segnalazioni di referenze scientifiche.

 
Pagine: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
 
 
 
 
Danilo di Diodoro
Chi è Danilo di Diodoro Chi è Danilo di Diodoro
Medicina delle Meraviglie Medicina delle Meraviglie
(lettura online su Blogspot)
Medicina delle Meraviglie Medicina delle Meraviglie
(scarica il formato epub)
Medicina delle Meraviglie Medicina delle Meraviglie
(scarica il formato mobi)
Segui su Twitter Danilo di Diodoro
 
Titolo
Inserisci una parola chiave
 

 
Titolo
Podcast (25)
Post (175)

Raccolti per mese:


Ultimi commenti:

Per Clementoni Tretti: le evid...
12/10/2018 alle 16:00:14
di Roberto Iovine

Ancora sull’omeopatia??????Leg...
12/10/2018 alle 15:55:56
di Roberto Iovine

Mi piacerebbe capire se la cur...
12/10/2018 alle 10:22:49
di M.Clementoni Tretti Mov.x i diritti del malato BS

Sarebbe utile che i medici di ...
30/03/2018 alle 13:50:31
di Marisa Clementoni Tretti Mov. Diritti del malato

Perché non lo sappiamo che i 2...
22/11/2017 alle 11:48:38
di libero professionista

L'analisi mi sembra molto corr...
22/11/2017 alle 10:51:11
di Leo Orselli cardiologo territoriale AUSL Bologna

Purtroppo nulla di nuovo sotto...
22/11/2017 alle 10:32:31
di Rosario Carulli - Anestesia e Rianimazione


 
Titolo

È il sito di social bookmarking di Scire. Tienilo d'occhio, ci troverai link ad articoli importanti, man mano che sono pubblicati. Ultimo aggiornamento: 26 giugno 2015

   

Si legge: "doc to doc", da medico a medico. È un luogo di discussione e scambio di opinioni tra medici di tutto il mondo.


 
Titolo

È la raccolta dei principali collegamenti citati nei post. Compaiono qui sotto quelli più recenti; gli altri si visualizzano cliccando qui, o in fondo, su
Storico Storico

01/12/2018
L'articolo su Nature
First CRISPR babies: six questions that remain

11/10/2018
L'articolo su Scientific Reports
Ultra-diluted Toxicodendron pubescens attenuates...

29/07/2018
L'articolo su Biological Psychiatry
Chronic stress remodels synapses in an amygdala circuit-specific manner


 
 
 
 
 
Per visualizzare i feed in Internet Explorer è necessario disporre di MSXML3 SP5 o vers. successiva.
 
 
Ci sono 66 persone collegate

 
 
Web Site Store Bologna
Web Design & Development
ICT Business Solutions