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Letteratura medica per la pratica clinica
Danilo di Diodoro – Informazione scientifica applicata – Azienda Usl di Bologna
 
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Di seguito tutti i post pubblicati sul blog, in ordine cronologico.
 
 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 28/11/2018 alle 17:07:23, in Post)
Mercoledì 28 novembre 2018

 I media hanno riportato ampiamente in questi giorni che in Cina sarebbe avvenuta per la prima volta una manipolazione genetica, attraverso editing del DNA con il metodo CRISPR-Cas9, su un embrione che poi è stato impiantato e dal quale sono nate due gemelle. Autore della discutibile impresa il dottor He Jiankui, ricercatore della Southern University of Science and Technology of China di Shenzhen. L'intervento sarebbe stato effettuato per proteggere le due bambine dalla possibilità di essere infettate dal virus HIV, in considerazione anche del fatto che il padre era HIV positivo. Una faccenda che sembra fatta apposta per sollevare polemiche, critiche e interrogativi di tutti i tipi, scientifici, etici, e di corretta informazione.

Innanzitutto: l'annuncio del dottor He, come in un film di fantascienza, è avvenuto esclusivamente attraverso un video su Youtube, e non con un articolo scientifico su una rivista, normale canale di comunicazione tra ricercatori. Inoltre, non è stata effettuata nessuna verifica indipendente sulla concreta realizzazione dell'editing genetico, verifica che potrebbe essere realizzata esclusivamente attraverso un test sul DNA delle due bambine. Siamo quindi totalmente al di fuori dei normali percorsi della scienza e il fatto è ancora da accertare. Nel frattempo ne hanno parlato giornali e televisioni, concentratisi soprattutto sulla "notizia", meno sugli aspetti strettamente scientifici ed etici, toccati invece da due articoli pubblicati tempestivamente sulla rivista Nature.

Ammesso che sia realmente avvenuto, il fatto avrebbe violato molte regole. Innanzitutto, da un punto di vista strettamente scientifico c'è un problema di fondo, dal momento che l'editing avrebbe riguardato il gene che codifica la proteina CCR5, recettore utilizzato dalla maggior parte dei ceppi di HIV per entrare nelle cellule, "dimenticando" che esistono varianti virali che entrano nella cellula utilizzando un altro recettore, il CXCR4, varianti che oltretutto sono associate a una progressione peggiore dell'infezione. Inoltre, le gemelle neonate comunque non avrebbero potuto contrarre il virus dal padre, unico dei due genitori HIV positivo. Un punto sul quale il dottor He si è espresso in una intervista alla Associated Press, affermando che suo intento non era quello di prevenire l'infezione da parte dei genitori, ma garantire ai figli un destino diverso dal loro. Secondo la dottoressa Paula Cannon esperta di HIV per l'University of Southern California di Los Angeles, intervistata dalla rivista Nature, questa notizia non fa altro che peggiorare lo stigma delle persone con HIV, "come se essere HIV positivi fosse una condizione talmente terribile che le persone hanno bisogno di essere modificate geneticamente per evitare il solo rischio di essere suscettibili all'infezione." Anche l'associazione Treatment Action Group, gruppo di attivisti indipendenti impegnati per la prevenzione e per migliori trattamenti contro HIV, tubercolosi ed epatite C, ha fatto sentire la sua voce critica, affermando in un comunicato che "i rischi di una sperimentazione prematura su embrioni umani impiantati, attraverso una procedura ancora insufficientemente compresa, certamente supera i potenziali benefici, considerato anche che al momento l'infezione da HIV ha già opzioni di trattamento molteplici e rigorosamente studiati, e metodiche di affidabile prevenzione".

Ancora da capire inoltre con quale autorizzazione il dottor He avrebbe effettuato il suo intervento. Infatti la procedura, dal momento che non fa ancora parte della pratica corrente, avrebbe dovuto essere considerata come una sperimentazione, dal risultato e dai possibili rischi non ancora conosciuti, e quindi essere soggetta a un'autorizzazione da parte di un comitato etico. Ma la Southern University of Science and Technology, l'istituzione di riferimento, ha subito affermato di non essere mai stata a conoscenza dell'intervento, che comunque non sarebbe stato effettuato nei suoi laboratori, mentre il dottor He risulta essere in ferie da febbraio. In Cina esiste poi una regolamentazione emessa nel 2003 dalla China's Health and Science Ministries che proibisce esplicitamente l'editing genetico su embrioni che poi vengono impiantati. Il dottor He afferma comunque in uno scambio di opinioni con altri esperti, visibile sempre su Youtube, che la coppia di genitori era stata adeguatamente informata sulla procedura. Video: https://www.youtube.com/watch?v=X9FR5wLpAjM

La vicenda è decisamente preoccupante. Va detto subito che non è mai così che normalmente funzionano le cose e che episodi di questo genere non fanno altro che alimentare irrazionali paure nei confronti della ricerca , che invece è governata da precise leggi e garanzie alle quali tutti i ricercatori, di qualunque paese, dovrebbero assoggettarsi. Tra l'altro la Cina, già coinvolta in precedenza in altre sperimentazioni molto contestate sia dal punto di vista scientifico che etico, sta proprio cercando di scrollarsi di dosso l'immagine pubblica di paese dove è possibile una sperimentazione selvaggia, e infatti la Genetics Society of China e la Chinese Society for Stem Cell Research hanno subito preso le distanze dal dottor He, affermando di "condannare duramente la sua procedura per l'estrema irresponsabilità, sia scientifica sia etica". Preoccupano poi i possibili rischi legati alla manipolazione genetica in esseri umani senza che ancora si conoscano le conseguenze sull'intero organismo di interventi apparentemente puntiformi su un singolo gene, che tuttavia, per la complessità del funzionamento del DNA, potrebbe essere responsabile anche di altre funzioni non conosciute, oltre quella della codifica della proteina di ingresso dell'HIV. Insomma, questa storia sembra riassumere in sé tutte le caratteristiche di come non si fa ricerca, di come non va applicata agli esseri umani, di come non va spiegata a chi deve ricevere una procedura sperimentale, di come non si comunica il risultato delle proprie ricerche agli altri studiosi. Il dottor He, però è intanto diventato una star di Youtube ed è sui media di tutto il mondo, dimostrando che disattendere le regole della ricerca dà i suoi risultati, almeno in termini di notorietà. Poi si vedrà...
 
Giovedì 11 ottobre 2018

Di nuovo un pasticcio con l'omeopatia. Una ricerca sui topi pubblicata da un gruppo di scienziati indiani sulla prestigiosa rivista del gruppo Nature, Scientific Reports, avrebbe dimostrato che una preparazione omeopatica di Toxicodendron pubescens sarebbe risultata efficace quanto il gabapentin nel ridurre l'infiammazione e la risposta al dolore in cellule di laboratorio e negli animali. E' la stessa rivista Nature a ricostruire la vicenda, ad opera della giornalista scientifica Giorgia Guglielmi, in un articolo in cui l'Italia viene chiamata ripetutamente in causa. Sia perché viene ricordato che al momento in Italia è in corso il dibattito sulla ridenominazione dei prodotti omeopatici da "farmaci" a "preparazioni", sia perché a scoprire errori nella ricerca indiana è stato un italiano, Enrico Bucci, cofondatore della compagnia Resis, un'agenzia di servizi che lavora per le benemerite funzioni di promuovere l'integrità della ricerca e portare alla luce le condotte scorrette da parte dei ricercatori.

Sottoposto ad analisi rigorosa, l'articolo pubblicato su Scientific Reports ha mostrato diverse falle, come una delle figure che era ripetuta erroneamente per dati diversi e una discrepanza nelle indicazioni del livello delle diluizioni. La questione è rilevante per vari motivi. Innanzitutto perché la rivista Scientific Reports è di alta qualità e quindi avrebbe dovuto scoprire queste mancanze durante il processo di peer-review, che invece ancora una volta ha dimostrato tutta la sua inefficienza; inoltre perché le conclusioni dell'articolo, se fossero vere, sarebbero eclatanti, costituirebbero una prima conferma scientifica di alto profilo, finora mai giunta, dell'efficacia dell'omeopatia, quindi a maggior ragione il livello di attenzione avrebbe dovuto essere altissimo.

In risposta alle critiche avanzate da Bucci, gli autori della ricerca, per voce del farmacologo Chandragouda Patil dell' R. C. Patel Institute of Pharmaceutical Education and Research di Dhule, in India, hanno attribuito gli errori a distrazioni nella compilazione del manoscritto, e hanno chiesto di poterli emendare. Hanno però al contempo confermato la loro convinzione che i risultati della ricerca siano da considerarsi affidabili. Ora, sostengono, bisognerà partire da questi risultati per avviare veri e propri studi clinici.

La questione della credibilità dei risultati è tuttavia ancora aperta. La rivista Scientific Reports ha annunciato che, prendendo molto sul serio il tema dell'accuratezza degli studi scientifici che pubblica, sta verificando i problemi di questo articolo a firma di Chandragouda Patil, e anche di un altro suo articolo del 2016 su un argomento diverso, dato che anche in quello Enrico Bucci ha trovato inappropriate duplicazioni di immagini. Tutta la faccenda ovviamente fa pensare alla famosa storia cosiddetta della "memoria dell'acqua" che fece scalpore nel 1988, quando l'immunologo francese Jacques Benveniste pubblicò sulla rivista Nature un articolo, poi screditato, nel quale si fornivano prove a supporto dell'omeopatia. Quindi di nuovo un pasticcio, nel quale, come nel 1988, è coinvolta una rivista di alto profilo scientifico.

Personalmente ritengo che nell'universo medico scientifico ci sia un'eccessiva frenesia di pubblicare, spesso di corsa e senza rigore, e che il processo di peer-review che dovrebbe garantire la qualità ancora una volta abbia dimostrato la sua grave fallibilità. Due elementi che concorrono a rendere la letteratura scientifica poco affidabile, anche ad alti livelli. Il fatto stesso che esista un'agenzia, sempre benemerita, come quella di Enrico Bucci, testimonia lo stato delle cose. E per quanto riguarda l'omeopatia, ancora una volta, dopo la pubblicazione dei risultati di uno studio apparentemente favorevole su una rivista prestigiosa, si alza un polverone metodologico. Sembra sempre più difficile dimostrare che si possano davvero trattare delle malattie con liquidi nei quali restano solo poche sparse molecole del principio attivo, ma che dovrebbero comunque conservarne le proprietà terapeutiche. Un sfida molto ardua, e forse è per questo che ormai a oltre 200 anni dalla sua nascita, l'omeopatia manca ancora di prove di efficacia condivise e accettate dalla comunità scientifica internazionale. Oltretutto, come diceva l'astronomo Carl Sagan, "affermazioni straordinarie richiedono prove straordinarie."
 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 26/07/2018 alle 17:17:15, in Post)
Giovedì 26 luglio 2018

Gli stimoli derivante da nuovi apprendimenti modificano il cervello non solo da un punto di vista funzionale, ma ne cambiano anche la struttura, rimodellando gruppi di neuroni e creando nuove connessioni. E' la meravigliosa plasticità cerebrale, che inoltre funziona, se non intervengono specifiche patologie, lungo tutto il corso dell'esistenza. Ora una ricerca pubblicata sulla rivista Biological Psychiatry indica che questo importante processo può verificarsi anche in senso negativo, ad esempio diventando il substrato neurobiologico di fenomeni di ansia e depressione. In altre parole, sembra che così come può apprendere nuove conoscenze, il cervello possa anche apprendere da condizioni di stress cronico a generare ansia protratta e umore depresso. Va detto che la ricerca in questione è stata realizzata sui topi e non su persone, tuttavia è molto probabile che il meccanismo individuato sia operante anche nel cervello umano.

In breve, il risultato della ricerca, realizzata ponendo dei topi in una condizione di stress generato da uno stretto imprigionamento, è che quando questa condizione si protrae, un certo gruppo di neuroni dell'amigdala (piccola struttura cerebrale coinvolta nei fenomeni di ansia e paura) modifica sia il proprio modo di funzionare sia la propria struttura. In particolare aumenta il numero delle sinapsi (quindi dei collegamenti con altri neuroni), e anche la trasmissione di informazioni tra neuroni, che nel caso specifico è mediata da una sostanza che è il glutammato. A voler essere molto precisi, si può aggiungere che sono solo le proiezioni verso l'area ventrale dell'ippocampo ad andare incontro a questi fenomeni di ipertrofia dovuta allo stress. Così gli autori della ricerca ipotizzano ragionevolmente che queste proiezioni sono alla base del mantenimento delle condizioni di ansia generate dallo stress cronico.

Perché sono importanti i risultati di questa ricerca? Fondamentalmente perché, come ho accennato all'inizio, indicano che il cervello è capace di "imparare" l'ansia dallo stress, e si modifica di conseguenza, andando a rinforzare quei neuroni e quelle connessioni che mantengono una condizione di paura, mancanza di fiducia nel futuro, atteggiamento depressivo. Al confronto, i circuiti cerebrali, che pure esistono, di estinzione della paura una volta che il pericolo è passato, diventano deboli e inefficaci. Ma se questo meccanismo funziona in un senso può allora funzionare anche in senso opposto.

Dal punto di vista pratico quindi che ce ne facciamo? Gli autori della ricerca suggeriscono che alla luce di queste nuove conoscenze neurobiologiche, sarà possibile individuare farmaci che agiscono proprio su tali strutture cerebrali attraverso un contrasto all'ipertrofizzato sistema glutaminergico, e certamente questo è auspicabile. Farmaci da utilizzare per evitare che lo stress generi ansia cronica, come afferma il dottor Steven Dubovsky in un commento alla ricerca pubblicato sul NEJM Journal Watch. Tuttavia credo che se ne possa trarre anche un'altra considerazione. Ossia che da soli, o se necessario ricevendo un aiuto specifico, si possa sempre tentare di "disimparare" quello stato di ansia che spesso si prolunga anche molto oltre la fine di una condizione di stress. E così contribuire a rimodellare verso il basso quelle connessioni neuronali che si sono rinforzate in maniera anomala. In poche parole, possiamo rimodellare positivamente il nostro cervello imparando a contrapporci all'ansia. Forse è così che funzionano alcune pratiche di autosedazione, come il training autogeno e lo yoga. Nulla di particolarmente nuovo in questo. Ora però sappiamo in più che quando ci sforziamo di non seguire pensieri e attitudini che ci disturbano, quando ci impegniamo dall'interno a vincere ansia e paure, stiamo anche rimodellando fisicamente e funzionalmente alcuni circuiti fondamentali del nostro cervello. Credo che questo dovrebbe dare nuovo impulso all'impegno che ciascuno può mettere in proprio per il suo benessere psichico.

Post scriptum. L'ingegner Paolo Turco che ha curato per anni la parte informatica di questo blog ci ha lasciati. Essendo uomo di grande ingegno e capacità sono sicuro che avrà già escogitato qualche stratagemma per continuare a leggere questi post e per curare a distanza il buon funzionamento del Blog Scire. Ciao Paolo.
 
Mercoledì 9 maggio 2018

Chi soffre di un disturbo d'ansia e inizia un trattamento, prima ancora di sapere come andranno le cose, comincia spesso già anche a preoccuparsi al pensiero che, se pure migliorerà, poi forse non riuscirà a staccarsi dalla cura, che si tratti di farmacoterapia o di psicoterapia. E' una preoccupazione comprensibile, non solo frutto dell'ansia stessa, dal momento che a nessuno piace l'idea di trattamenti lunghi o peggio ancora lo spettro del trattamento vita natural durante. Uno studio appena pubblicato sul British Journal of Psychiatry https://www.cambridge.org/core/journals/the-british-journal-of-psychiatry/firstview prova a dare una risposta organica a questa faccenda. E' una revisione sistematica con metanalisi (quindi uno studio che prende in esame le ricerche fin qui condotte sui pazienti) e riesce a dire qualcosa su cosa succede fino a due anni dopo che un trattamento farmacologico o psicoterapico è stato interrotto nel momento in cui il terapeuta riteneva ragionevolmente che fosse ormai ora di interromperlo. Sono stati inseriti nella revisione sistematica ricerche (con gruppi di controllo) condotte su persone che soffrivano di disturbo d'ansia generalizzata, fobia sociale e disturbo da attacchi di panico con o senza agorafobia, e che avevano seguito psicoterapie cognitivo comportamentali, psicodinamiche, interpersonali, meditative o anche biblioterapie, o che avevano assunto farmaci quali gli inibitori della ricaptazione della serotonina (chiamati anche serotoninergici, come la paroxetina, la sertralina e la fluoxetina).

La buona notizia emersa da questa revisione sistematica è che sia i farmaci sia le psicoterapie mantengono il loro effetto benefico fino a due anni dopo l'interruzione, presumibilmente anche in seguito al fatto che durata del trattamento è stata adeguata (da 6 a 12 mesi dopo la risoluzione dei sintomi, secondo correnti linee guida internazionali). Interessante notare che, tra le psicoterapie, quella cognitivo comportamentale in particolare ha mostrato di indurre ulteriori piccoli miglioramenti anche dopo la fine del trattamento, ma più o meno anche le altre psicoterapie hanno avuto un simile effetto prolungato. Gli autori della revisione sistematica ipotizzano che ai farmaci serotoninergici potrebbe essere ascritta la capacità di mantenere nel tempo il loro effetto positivo sulla trasmissione serotoninergica nel cervello. Non dicono nulla di esplicito, invece, sul possibile meccanismo che sostiene nel tempo i miglioramenti e l'efficacia delle psicoterapie. Si potrebbe ragionevolmente ipotizzare un'azione simile a quella prodotta dai farmaci. Ma forse è importante anche l'effetto per così dire "pedagogico" della psicoterapia, ossia l'aver imparato con l'aiuto del terapeuta nuove modalità e strategie per affrontare poi da soli problemi e ansie da una diversa prospettiva.

Segnalo infine alcuni spunti critici su questa revisione sistematica che comunque porta buone notizie. Si legge nell'introduzione: "E' opinione comune che i pazienti trattati con i farmaci mostrino un'immediata ricaduta quando smettono di assumerli e che invece i benefici della psicoterapia siano mantenuti per mesi o anni dopo la fine del trattamento. " Poi, nella discussione, dove vengono tirate le conclusioni finali: "Lo spesso citato vantaggio della psicoterapia sulla farmacoterapia per i disturbi d'ansia, ossia un miglioramento di più lunga durata, potrebbe non essere confermato dal nostro studio." Infatti, come si è detto, questa revisione mostra una certa sovrapponibilità di effetto benefico duraturo sia della psicoterapia sia della farmacoterapia, anche se gli autori sembrano essere più che altro interessati a sottolineare che anche il farmaco si comporta bene nel follow up a due anni. Questo, nonostante le dicerie secondo le quali invece il suo beneficio si vanificherebbe quando si smette di assumerlo. Mi sembra una posizione un po' troppo difensiva, io tenderei a trarne una conclusione più slegata, generale e ottimistica, ossia, semplicemente, che entrambi i trattamenti risultano superiori al confronto con i rispettivi placebo. Questo credo sia veramente importante e incoraggiante anche per una persona che deve decidere se iniziare un trattamento contro un disturbo d'ansia.

Il primo autore della revisione sistematica, il professor Borwin Bandelow, dichiara correttamente di essere in una condizione di potenziale conflitto d'interesse per aver recentemente partecipato come speaker a incontri o a gruppi di consulenza per le più importanti industrie farmaceutiche internazionali. Inoltre segnala di essere autore di una precedente revisione sistematica https://journals.lww.com/intclinpsychopharm/toc/2015/07000 dalla quale era emersa la superiorità di efficacia del farmaco sulla psicoterapia nell'azione a breve termine.
 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 28/03/2018 alle 17:07:01, in Post)
Mercoledì 28 marzo 2018.

Chi deve prescrivere un farmaco, ma forse ancor di più chi lo deve assumere, dovrebbe tenere sempre gli occhi ben aperti. Un bell'aiuto a restare svegli e a valutare criticamente lo dà la rivista francese Prescrire, nota per la sua indipendenza, visto che è totalmente finanziata dagli abbonati. Da sei anni Prescrire pubblica un elenco dei farmaci da evitare, sebbene siano regolarmente in commercio e prescrivibili. E' stata pubblicata la versione del 2018, molto istruttiva come sempre considerato che come si sa il farmaco è anche un prodotto da vendere, gravato da strategie di marketing, da informazioni non sempre disponibili neppure a chi lo deve prescrivere, da un procedimento di ricerca e messa in commercio che non obbliga a confronti con i farmaci già disponibili. Occhi aperti dunque, e quelli di Prescrire sono apertissimi, tanto da aver individuato ben 90 molecole presenti nel mercato europeo dalle quali stare alla larga, appartenenti un po' a tutte le aree cliniche.

Visto che sono uno psichiatra riporterò qualche esempio da questa area, ma consiglio la lettura completa dell'articolo  http://www.prescrire.org/fr/3/31/53765/0/NewsDetails.aspx. Tra le molecole psicotrope disponibili anche in Italia che Prescrire consiglia di evitare c'è innanzitutto l'agomelatina - un relativamente nuovo antidepressivo agonista melatoninergico (recettori MT1 e MT2) e antagonista dei recettori 5-HT2C - per la sua efficacia non superiore a quella del placebo, ma con possibili effetti collaterali come epatiti e pancreatiti, accessi di aggressività auto ed eterodiretta, oltre che reazioni cutanee importanti. Stesso destino anche per la duloxetina, antidepressivo inibitore combinato della ricaptazione di serotonina (SSRI) e noradrenalina, che ha sia gli effetti collaterali tipici degli SSRI, sia effetti cardiovascolari dovuti all'attività noradrenergica, come ipertensione, tachicardia e turbe del ritmo cardiaco. Problemi simili anche per la venlafaxina, un antidepressivo che interagisce con diversi neuromediatori, e per altre due molecole in circolazione da molto tempo, come citalopram ed escitalopram, antidepressivi SSRI che possono produrre allungamenti dell'intervallo QT e le temute torsioni di punta all'elettrocardiogramma, con una frequenza maggiore rispetto a quella di altri SSRI.

E' bene specificare che in certe situazioni cliniche è possibile che lo specialista decida di usare comunque qualcuna di queste molecole, perché per quella specifica configurazione di patologia, età, malattie concomitanti, eccetera, che costituisce il singolo paziente, quella specifica molecola potrebbe rappresentare comunque la scelta migliore. L'importante è che la scelta sia sempre fatta consapevolmente, sapendo che magari in prima battuta e senza specifiche necessità, potrebbe essere preferibile orientarsi su un'altra molecola. Infatti, i farmaci scartati da Prescrire hanno diverse alternative al loro utilizzo. Prescrire esplicita anche i criteri utilizzati per la sua selezione dei farmaci da non utilizzare. Sostanzialmente, tra le 90 molecole citate ce ne sono alcune che espongono a maggiori rischi che a benefici, altre che sono ormai superate da molecole più recenti dotate di maggiore efficacia o minori effetti collaterali; oppure che sono recenti ma il cui rapporto rischi/benefici è sfavorevole rispetto ad altre più vecchie; oppure ancora di molecole che proprio non hanno mai davvero dimostrato di possedere un'efficacia superiore al placebo.

La selezione dei "farmaci da scartare" che fa ogni anno la rivista Prescrire induce a riflettere sulla natura del farmaco in quanto prodotto commerciale, quando invece la sua natura dovrebbe essere decisamente più nobile. Infatti è uno strumento di grandissima rilevanza per la medicina e la sanità contemporanee, e lo è certamente grazie a ricerca e innovazione portate avanti pressoché esclusivamente dall'industria farmaceutica, l'unica che può mettere in campo gli enormi fondi necessari, derivanti dai guadagni. Un cane che si morde la coda, uno stato di contraddizione dal quale sembra difficile poter uscire, quindi l'unica soluzione al momento è che le istituzioni, gli operatori sanitari e i cittadini siano avvertiti e stiano con gli occhi aperti.
 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 20/11/2017 alle 09:40:57, in Post)
Mercoledì 22 novembre 2017

Provate a cercare un'informazione nella letteratura medica per rispondere a un quesito clinico di cui non conoscete la risposta. Ad esempio, un trattamento con l'agopuntura riduce frequenza e intensità degli attacchi di emicrania? Oppure, gli antidepressivi serotoninergici sono efficaci per il trattamento della depressione di entità lieve e media? Se siete bravi e sapete dove andare a cercare farete presto e bene, altrimenti, anche se cercherete non semplicemente su Google, ma su banche dati professionali, come Medline, vi troverete davanti decine o centinaia di articoli scientifici di tutti i generi, di buona e di scarsa qualità, trial eccellenti e altri inutili, revisioni sistematiche impeccabili in mezzo a mille revisioni mal fatte, editoriali senza capo né coda, e via dicendo. Il fatto è che la letteratura medica è diventata uno zibaldone all'interno del quale è difficile se non impossibile orientarsi. Ma qual è la causa principale di questa situazione? Il fatto che tutti scrivono e pubblicano, al solo fine di scrivere e pubblicare, mentre si è persa completamente quella che dovrebbe essere la finalità originaria della letteratura medica, ossia trasmettere informazioni e conoscenze, possibilmente utili per la pratica clinica, per migliorare le cure disponibili per i pazienti.

"Una sporca verità pervade l'editoria accademica: scriviamo articoli per acquisire credito all'interno del mercato accademico" dice Brian Martinson dell'HealthPartners Institute di Bloomington in Minnesota in un breve ma succoso editoriale pubblicato sulla rivista Nature intitolato Give researchers a lifetime word limit . E a questa sporca verità, ossia che chi pubblica non lo fa ormai quasi mai più perché ha qualcosa di importante da comunicare, ma solo per acquisire credito che poi gli porterà finanziamenti, Martinson fa seguire una proposta radicale. "Immaginate un mondo nel quale a ogni scienziato venga concesso un numero fisso di parole che può pubblicare durante la sua carriera" dice. "Non sono il primo a suggerire questa ipotesi: lo scrittore australiano Michael McGirr ha proposto un limite di parole per ogni persona".

In ambito scientifico questo limite avrebbe un immediato effetto di miglioramento sulla ricerca stessa, perché dovendo risparmiare le parole, non si realizzerebbero molte delle tante ricerche inutili, il cui scopo è solo giungere alla pubblicazione, al fine poi di avere credito per ottenere finanziamenti per altre ricerche che serviranno solo a nuove pubblicazioni e così via all'infinito. E anche la qualità delle ricerche davvero realizzate sarebbe senz'altro migliore, perché in quel mondo ideale di poche parole nessuno vorrebbe sprecarsi con un articolo su una ricerca che gli altri ricercatori bollerebbero come di cattiva qualità. Le parole verrebbero risparmiate e usate con attenzione. E certamente migliorerebbero anche concisione e chiarezza, senza le infinite ripetizioni in più articoli degli stessi risultati degli stessi studi clinici, le infinite introduzioni, le sbrodolate conclusioni, che rendono gran parte degli articoli scientifici illeggibili. Proprio perché sono scritti per essere pubblicati, riempire pagine e poi finire nei curricula, e non per essere davvero letti. Ma in quel mondo ideale gli stessi editor delle riviste e i revisori impegnati nella peer-review, dovendo maneggiare meno materiale, potrebbero lavorare con più accuratezza.

E infine, riusciamo solo a immaginare quanto sarebbe facilitato il lavoro di chi deve selezionare personale sanitario qualificato, se finalmente potesse davvero non trovarsi più davanti quei campioni che si presentano con 400-500 o 1000 pubblicazioni, molte delle quali loro stessi non hanno, non dico scritto, ma neanche mai letto? Il professor Gregory Lip dell'University of Birmingham Centre for Cardiovascular Sciences è un eminente scienziato, strapremiato e stracitato, ma davvero erano tutte indispensabili, per l'avanzamento della disciplina di cui si occupa, le sue oltre 2300 pubblicazioni? Le speranze che un giorno questo mondo ideale di poche parole possa avverarsi sono veramente scarse. L'editoria accademica e biomedica sono attraversate da interessi economici di ampia portata, muovono ghost writer al servizio dell'industria, generano pubblicità, abbonamenti alle riviste e ai pacchetti editoriali, danno lavoro a società di intermediazione, a editori che cercano autori disposti a pagare pur di pubblicare, sono un ingranaggio fondamentale dell'immensa e in gran parte inutile e corrotta macchina della ricerca biomedica.

Non aggiungo altro. Vorrei restare in poche parole.
 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 21/07/2017 alle 11:08:50, in Post)

Farsi visitare dal proprio medico di famiglia periodicamente, diciamo una volta l’anno, anche quando si è in salute e non si ha alcun sintomo specifico. Ma ha un senso? Può essere utile per scoprire eventuali malattie o svelare in anticipo disturbi ancora silenti? Riduce il rischio di ammalarsi e può essere addirittura uno stratagemma per campare più a lungo? Si sono posti queste domande i medici del Beth Israel Deaconess Medical Center di Boston durante uno dei loro Grand Round, incontri durante i quali vengono affrontati temi controversi partendo da una revisione delle evidenze disponibili, poi discusse da due esperti e da tutti gli altri operatori sanitari presenti. Il Grand Round in questione è stato pubblicato sugli Annals of Internal Medicine. “Ho fatto l’ultimo controllo fisico un paio di settimane fa e ho già preso l’appuntamento con il mio medico per l’anno prossimo” dice la signora M., che ha 70 anni ed è sostanzialmente in buona salute, a parte un po’ di osteoartrite e una predisposizione familiare per il cancro al seno. Lei rappresenta il caso tipico del controllo annuale in piena salute, dal quale i medici dell’ospedale di Boston sono partiti per discutere questo argomento. “Attribuisco molto valore alla mia relazione con il medico” dice ancora la signora. “Dopo la visita, quando mi dice che sono in ottima salute, allora mi sento proprio bene.”

Dunque certamente la visita annuale ha un significato di rassicurazione per la paziente. Ma oggi si sa che questo genere di visite, per un adulto sano, non serve davvero, come indicano ben due diverse revisioni sistematiche. Proprio in base ai risultati di queste revisioni, due grandi agenzie mediche pubbliche americane, la Society of General Internal Medicine e l’American Board of Internal Medicine Foundation sconsigliano i medici di dedicare il loro tempo e le loro energie a queste visite, che negli USA rappresentano il motivo principale di incontro tra medico e paziente, impegnando circa 10 miliardi di dollari l’anno. Una scelta fatta anche alla luce del programma Choosing Wisely, che sta tentando di razionalizzare l’uso delle pratiche mediche, diagnostiche e terapeutiche, limitandole a quelle di dimostrata efficacia. Piuttosto, le generiche visite annuali dovrebbero essere sostituite da screening per specifiche malattie, a seconda dell’età e delle predisposizioni di ciascuno, oltre che da programmi di controllo per malattie croniche. Questa sarebbe la scelta più razionale ed economica.

La discussione tra gli esperti intervenuti durante il Grand Round non ha però trovato tutti d’accordo sulle conclusioni delle due grandi agenzie americane. Intanto perché comunque, come spesso accade con le revisioni sistematiche, le loro conclusioni sono state tratte da studi primari di qualità non elevata, per cui sull’argomento bisognerà fare ancora della ricerca; e poi perché alla fine quei sonori 10 miliardi di dollari spesi in generiche visite di controllo rappresentano solo lo 0,3 per cento della spesa sanitaria complessiva americana (in gran parte coperta da assicurazioni private dei cittadini). E poi ancora perché comunque le visite annuali rappresentano un’importante base per la continuità delle cure, per la conoscenza e la familiarità tra medico e paziente.

Su quest’ultimo punto bisogna riflettere. Non c’è dubbio che l’organizzazione sanitaria, e anche l’attività di ogni singolo medico, debbano attenersi a pratiche di riconosciuta efficacia e utilità, ma evitando il rischio di un approccio troppo ragionieristico, che non può portare buoni frutti. Nella Medicina c’è una componente di fiducia, di affidamento, che richiede lo “spreco” di una certa quantità di tempo. E’ un’esigenza emersa anche da un’indagine realizzata da FNOMCeO e Slow Medicine, pubblicata sulla rivista Recenti progressi in Medicina Una visita medica inutile per la rilevazione di sintomi misconosciuti o di malattie ancora silenti rappresenta comunque un importante momento di incontro tra medico e paziente, durante il quale si parla, si danno e ricevono consigli, si sciolgono dubbi, si dà corso a quella parte della cura fatta di elementi forse non immediatamente utili, ma fondamentali per il futuro. E’ un investimento, un utilizzo intelligente di risorse. Eviterà che un paziente non sufficientemente ascoltato dal suo medico si rivolga poi ad altri medici, andando a creare ingorghi e ripetizioni di visite ed esami, con rischi per la sua salute e certamente alla fine con un incremento delle spese sanitarie.

 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 04/05/2017 alle 12:00:00, in Post)

Giovedì 4 maggio 2017

Si discute molto, sui media tradizionali e sui social network, sull’efficacia e la sicurezza dei vaccini, come se fosse un tema sul quale le opinioni personali contano quanto i fatti acquisiti dalla ricerca scientifica. Viene da chiedersi come mai non si discuta altrettanto vivacemente sul trattamento dell’infarto del miocardio o sulla pericolosità dei Raggi X, come in effetti si chiede acutamente la dottoressa Lisa Rosembaum in un editoriale appena pubblicato sul New England Journal of Medicine.

Ma ovviamente la risposta è che se un argomento perde la sua natura nuda e cruda di fatto scientifico e diventa terreno di scontro ideologico e perfino politico, la comunicazione diventa improvvisamente difficile, se non impossibile.

Quando ci si trova in queste condizioni di invasione del campo della scienza da parte del dibattito sociale e politico, e vale per i vaccini, ma anche per il riscaldamento globale, improvvisamente non contano più i fatti, ma gli schieramenti. Lisa Rosembaum parla di “posizionamenti tribali” che non sono interessati ai fatti scientifici, quanto esclusivamente al proprio senso di appartenenza. “Dobbiamo smettere di credere che lo scetticismo rifletta una carenza di conoscenza”, scrive, “e che quindi possa essere rimediato fornendo dei fatti. Quando il dubbio è avvolto in una propria identità culturale o in forti emozioni, i fatti spesso non solo falliscono il compito di persuadere, ma possono ulteriormente consolidare lo scetticismo. Un fenomeno spesso chiamato ‘assimilazione faziosa’, che è stato dimostrato in molti ambiti, dalla pena di morte ai cambiamenti climatici, ai vaccini. Uno studio ha dimostrato che genitori esitanti se vaccinare o no il proprio figlio, sono diventati ancora meno propensi a vaccinarlo quando venivano loro date informazioni che smascheravano il mito che i vaccini possano causare l’autismo.”

Il dubbio e il sospetto contro la scienza possono quindi rendere impermeabili ai suoi dati e alle sue conclusioni, per quanto forti e inequivocabili essi possano essere agli occhi dell’élite scientifica. Perché questo è forse il cuore del problema. Chi ha una formazione scientifica e lavora all’interno di istituzioni fondate sulla scienza non si rende sufficientemente conto di quanto appartenga di fatto a un’élite, mentre la stragrande maggioranza delle persone si identifica piuttosto in gruppi che possono semplicemente essere “contro” e per i quali i fatti ritenuti incontrovertibilmente scientifici dall’élite puzzano di imbroglio. Più vengono sostenuti dall’élite, magari con una punta di disprezzo verso chi sembra proprio non capire, più lo scontro si radicalizza. D’altra parte, a pensarci bene, anche tra gli scienziati spesso si creano appartenenze radicalizzate a sottogruppi che continuano a scontrarsi per anni a colpi di ricerche e fatti, senza che si arrivi a una composizione. Le differenze di posizione, le appartenenze tribali, esistenti al momento all’interno della comunità scientifica sullo screening della mammella è solo uno dei tanti esempi possibili.

Il fatto è che oggi la scienza viene vista come una delle tante istituzioni alle quali è legittimo opporsi, non con diverse posizioni scientifiche, ma ponendosi semplicemente al di fuori del suo ambito. La scienza, e la Medicina in particolare, ha dato colpevolmente adito a sospetti per alcuni suoi comportamenti troppo disinvolti nel confronti di conflitti di interesse economici o accademici e quindi ha molte colpe. Sarebbe ora che la comunità scientifica vigilasse maggiormente sulla sua integrità etica e che si impegnasse in tentativi di comunicazione con la controparte che nella scienza oggi si riconosce sempre meno.

Bisogna evitare quello che secondo Lisa Rosembaum è “lo scontro tra scienza e credenza”. Il rischio è che attraverso questo scontro si approdi a quella che è stata chiamata l’epoca della post-verità, alla quale l’inserto Robinson di Repubblica del 30 aprile ha dedicato ampio spazio. Un’epoca postmoderna, come scrive il filosofo Maurizio Ferraris, intensamente segnata dal web, nella quale “l’umanità non è interessata a sapere il vero, ma ad avere ragione e a trovare conferma delle proprie convinzioni, ossia si è appropriata, in un momento di intensa democratizzazione, delle prerogative delle élite.” Quindi la scienza, e di nuovo la Medicina basata sulle prove in particolare, deve mobilitarsi trovando non facili vie di dialogo con un’umanità che sembra non più interessata al vero, altrimenti rischia di trasformarsi in un’élite sempre più ristretta, che opera in maniera isolata e che potrebbe essere rapidamente scalzata dalle posizioni che contano nella società.

 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 27/03/2017 alle 11:40:49, in Post)
Lunedì 27 marzo 2017

Ormai ci siamo: cominciano a entrare nella pratica clinica le prime applicazioni dei sistemi di editing genetico. Si tratta di tecniche che consentono di intervenire sul DNA modificandolo in maniera puntuale, proprio come si farebbe, in un testo, con la correzione di una pavala… parola. Si usano una sorta di forbici biologiche, ad esempio enzimi chiamati Transcription activator-like effector nucleases (TALENs), capaci di correzioni molto precise. Questa tecnica è stata recentemente utilizzata in Gran Bretagna per il trattamento di un bambino piccolo affetto da una forma refrattaria di leucemia linfoblastica, e ha mostrato di funzionare decisamente bene.

Interventi di questo tipo sono realizzati sulle cosiddette “cellule somatiche”, ossia cellule del corpo non coinvolte nel processo di riproduzione. Ne consegue che il risultato dell’intervento genetico non rischia di trasmettersi alla generazione successiva, nel caso qualcosa andasse storto o si manifestasse qualche conseguenza imprevista. Quindi, sebbene anche gli interventi sulle cellule somatiche sollevino interrogativi di tipo etico, ovviamente è sugli altri interventi, quelli sulle cellule coinvolte nel processo di riproduzione, che si appuntano le maggiori preoccupazioni etiche e di salute collettiva. Ma l’interesse scientifico e medico verso l’intervento di editing genetico su ovuli, spermatozoi, cellule pluripotenti ed embrioni ai primi stadi di sviluppo, è enorme. Interventi mirati su queste cellule potrebbero offrire il controllo sulla trasmissione di molte malattie genetiche, arrivando potenzialmente anche a eliminarle, come è quasi avvenuto per certe malattie infettive grazie all’uso dei vaccini.

Di questi argomenti si è discusso nel corso di un recente summit internazionale tenutosi a Washington, intitolato Human Gene Editing, al quale hanno partecipato scienziati, filosofi, eticisti, e che è stato riportato in sintesi sulla rivista Jama.

Molte preoccupazioni sono state sollevate anche rispetto alla possibilità di utilizzare queste tecniche per indurre cambiamenti permanenti nel DNA umano al fine di manipolare caratteristiche fisiche o intellettive, un obiettivo che probabilmente sarà tecnicamente raggiungibile in un futuro non molto lontano. E c’è chi si è spinto oltre, ipotizzando l’”arricchimento” della natura umana con caratteristiche finora a essa del tutto estranee. Charis Thompson, professore di Gender and Women’ Study all’University of California di Berkley si è chiesta: “Ma le future generazioni non hanno diritto di ricevere un genoma non manipolato?”. Circa la reale utilità clinica di intervenire con l’editing genetico sulle cellule germinali si è espresso Eric Lander del Broad Institute del MIT e Harvard, secondo il quale in realtà possediamo già tecniche di diagnosi genetica preimpianto che permettono ai genitori affetti da malattie genetiche di selezionare embrioni che non abbiano i geni difettosi. Una tecnica molto meno carica di potenziali rischi, anche se ovviamente non estranea a ripercussioni di stampo morale.

L’esperienza indica che la ricerca, anche quando esplora territori scottanti, non può essere fermata, quindi l’unica via è verosimilmente quella della sorveglianza etica. Secondo Alta Chiaro, professoressa di legge e bioetica all’University of Wisconsin di Madison, “è difficile controllare l’impulso umano a cercare nuovi trattamenti che sembrano offrire una reale speranza per il sollievo o perfino per la cura, ma la supervisione regolatoria è imperfetta o anche completamente mancante in alcune giurisdizioni.” Quindi si può dire che a livello internazionale il sistema non è ancora sotto controllo.

Ai timori ritengo vada associato l’ottimismo, almeno per usi che si presentano come decisamente favorevoli. Attraverso l’uso di un’altra tecnica di editing, chiamata CRISPR-Cas9, alcuni ricercatori guidati da Valentino Gantz della Section of Cell and Developmental Biology, University of California, San Diego, La Jolla, sono riusciti a creare zanzare geneticamente modificate, e quindi incapaci di trasmettere all’uomo il parassita della malaria.
 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 27/01/2017 alle 09:20:00, in Post)
Venerdì 27 gennaio 2017

Esiste una scala sorprendentemente evidente che accoppia la posizione socio-economica di ogni singolo individuo con il suo livello di salute e perfino con la sua aspettativa di vita. Quindi non è solo vero che chi è povero ha una salute peggiore rispetto a chi è benestante, ma è anche vero che il livello di salute continua a crescere lungo tutta la scala per toccare il massimo in cima, dove risiedono quelli che detengono le posizioni migliori. Potrebbe essere sintetizzata così la posizione autorevolmente sostenuta da Michel Marmot, presidente della World Medical Association e molto noto a livello internazionale come ricercatore nell’area epidemiologica. Il Pensiero Scientifico Editore ha appena pubblicato in Italia il suo libro intitolato “La salute disuguale”.

Se così è, e non c’è motivo di dubitarne, dov’è finita la filosofia di vita del disimpegno, quella che metteva in discussione i miti del lavoro e della carriera e che sembrava mettere al riparo dallo stress e dalle malattie cardiovascolari tipiche dei manager? “Chi ha mai diffuso la voce che lo stress è maggiore nei livelli più alti? Le persone in quella posizione hanno più pressioni psicologiche, però hanno anche una maggiore autonomia” dice Marmot. Il dato era emerso già nel classico studio Whitehall condotto tra il 1978 e il 1984 sugli impiegati britannici, che aveva dimostrato chiaramente come quelli dei gradini più bassi avevano in un determinato periodo di tempo un tasso di mortalità quattro volte superiore a quello di chi si trovava sul gradino più alto. Ma soprattutto, la salute migliorava progressivamente e costantemente con il rango. Questo è ciò che Marmot chiama “gradiente di salute”.

Non è però solo una questione di denaro, anzi, gli studi epidemiologici hanno ampiamente dimostrato che il denaro in sé e per sé conta solo quando è molto poco. Spiega Marmot: “Per i paesi poveri, piccoli incrementi del reddito sono associati a significativi aumenti dell’aspettativa di vita. E questo è ragionevole. Un paese con un reddito nazionale pro capite minore di $ 1000 può permettersi poco in termini di cibo, alloggio, acqua potabile, servizi igienico-sanitari, assistenza sanitaria e altro - cioè tutti quegli elementi che costituiscono il rimedio a ciò che ho definito ‘indigenza’. Con un piccolo incremento di reddito ci si può permettere molto di più.” Quindi, sebbene ciascuno di noi possa fare molto per la propria salute, seguendo regole ormai ben stabilite, siamo molto condizionati anche dal tipo di società in cui siamo inseriti.

Bastano questi pochi punti di partenza per capire che chi lavora nella sanità dovrebbe porsi il problema della salute con uno sguardo molto ampio. Dovrebbe tenere presenti le necessità di libertà individuale e di giustizia sociale, non solo per principi ideologici, ma anche perché promuovendole, di fatto promuove salute, allunga la vita, riduce il ricorso alle strutture sanitarie e i relativi costi. E dovrebbe anche puntare al miglioramento delle condizioni di vita e salute non solo delle fasce di popolazione più povera, ma anche a quello delle fasce posizionate a un livello socio-economico intermedio, dal momento che anche lì esiste un potenziale di miglioramento.

Gli esperti di politiche della salute invocano vere e proprie “Marmot Review”, processi in cui le istituzioni si interrogano sulla propria capacità di valutare il benessere della popolazione e di promuoverlo nella maniera più equa possibile. Ne sono state realizzate alcune, sia dall’Organizzazione Mondiale della Sanità, sia in diversi paesi europei. E in Italia? A questa domanda risponde nella postfazione del libro Giuseppe Costa dell’Università di Torino, che ricorda alcune disamine effettuate sulla disuguaglianza sociale in Italia, compresa una Marmot Review del 2014. Una revisione che ha iniziato a generare effetti concreti, con misure per il contrasto delle malattie della migrazione e della povertà e l’avvio degli Health Equity Audit, vere e proprie disamine di programmi, progetti e percorsi, finalizzate a verificarne concretamente l’effetto sui singoli strati socio-economici delle popolazioni.

I vantaggi possibili, se si riuscisse a proseguire verso questa strada, sarebbero spettacolari. Ad esempio è stato stimato che in Italia, eliminando lo svantaggio di mortalità dei meno istruiti verso i laureati, si potrebbe ottenere una riduzione media dei decessi tra il 20 e il 25 per cento.
 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 24/11/2016 alle 09:02:33, in Post)
Giovedì 24 novembre 2016

Ogni singolo comitato etico ha quella che chiamerò una sua cultura di riferimento, non sempre esplicitamente chiara neppure ai componenti, che però ne determina le caratteristiche di funzionamento. Queste culture possono anche essere abbastanza difformi, e probabilmente rappresentano la causa più profonda del fenomeno della diversità di pareri che i vari comitati emettono alle volte sulle medesime sperimentazioni. Ma sono anche alla base delle differenze di performance di ogni comitato, rilevabili dai dati di attività.
Ad esempio ci sono comitati etici che si distinguono per lasciar passare quasi senza alcun filtro gran parte delle ricerche, mentre altri comitati tendono a essere più critici, a emettere un maggior numero di pareri negativi o di pareri sospesi con richiesta di modifiche. Così alla fine i ricercatori non capiscono come mai il loro comitato etico non approvi una ricerca già approvata da un altro comitato magari della stessa Regione; gli sponsor e i promotori delle ricerche hanno l’impressione di trovarsi in una babele; gli stessi componenti dei comitati si interrogano sul senso complessivo del loro operare.

Per tentare a fare un po’ di luce su questa complessa situazione, proverei a ripartire dal mandato dei comitati etici sulla valutazione della ricerca. In generale potremmo dire che il loro compito dovrebbe consistere nel valutare i protocolli delle sperimentazioni, prendendone in esame la qualità scientifica e l’intrinseca eticità, oltre che la concreta fattibilità. Inoltre dovrebbe essere garantita una corretta informazione sulla sperimentazione ai pazienti e ai medici che li stanno curando. E poi i comitati dovrebbero verificare che la sperimentazione abbia una adeguata copertura economica e che alla fine i suoi risultati, a prescindere dal parere in tal senso da parte dello sponsor, siano messi a disposizione della comunità scientifica, perché magari a un certo punto la nuova conoscenza acquisita possa trasformarsi in nuove e più efficaci cure per tutti.

Ora, possono esistere differenze nella cultura di riferimento di ogni comitato etico in seguito alle quali ciascun comitato può interpretare differentemente questi compiti? Come ho anticipato, io credo di sì. E' possibile che per i motivi più disparati alcuni comitati abbiano poco interesse o perfino scarsa competenza per valutare se un certo quesito clinico necessiti veramente di una sperimentazione? O a prendere in esame i protocolli da un punto di vista metodologico? Oppure a entrare nello specifico della corrispondenza o meno tra il quesito di ricerca e il disegno di studio, a entrare nel merito della valutazione statistica, a snidare l’eventuale finalità puramente commerciale della sperimentazione? Forse ritengono che il loro compito consista principalmente nel valutare se la sperimentazione è corredata da una corretta documentazione formale, riconoscendo intrinsecamente al clinico che la propone ed eventualmente al promotore o sponsor, la titolarità o l’autorevolezza per giudicare tutti gli aspetti clinici ad etici. E’ possibile che ci siano comitati che approvano quasi tutte le sperimentazioni perché sono fin troppo coscienti di quanto gli sperimentatori hanno necessità di acquisire le risorse economiche generate dalla ricerca sponsorizzata? Introiti che spesso sono anche reinvestiti con ritorni positivi per le strutture sanitarie, andando a finanziare ad esempio la ricerca non- profit. E qual è il fine di comitati etici che prendono alla lettera il ruolo di verificare la correttezza metodologica delle sperimentazioni, quale indispensabile colonna portante di ogni possibile valutazione etica? Una sperimentazione, ma anche uno studio osservazionale, che siano mal costruiti, che rischiano di non poter giungere a conclusioni significative, sono considerati di per sé non etici, se non altro perché abusano della disponibilità offerta dai pazienti coinvolti. E probabilmente alcuni comitati si pongono anche il dilemma etico se sia giusto utilizzare la ricerca clinica, almeno in certe aree, quale l’oncologia, come strumento per l’accesso a trattamenti altrimenti non disponibili. Trattamenti ovviamente ancora di non provata efficacia, ma che possono rappresentare una speranza per persone in stadi avanzati di malattia non altrimenti curabile.

Rispetto a questi temi fondamentali bisognerebbe riflettere già nel momento stesso in cui i comitati etici vengono costituiti. Va fatto uno sforzo per esplicitare per quanto possibile un’idea guida su quale ruolo i comitati dovrebbero primariamente svolgere, su come dovrebbero essere improntate le loro relazioni con gli sperimentatori, i promotori e gli sponsor, su quale dovrebbe essere il loro atteggiamento nei confronti dei temi della correttezza metodologica e dell’indipendenza dai risvolti economici, su quale primaria finalità dovrebbe essere attribuita alla ricerca, e così via. Soprattutto perché differenti approcci culturali non credo che possano convivere all’interno di uno stesso comitato, ma neppure all’interno di un insieme di comitati che si vorrebbe veder lavorare secondo linee comuni. Per seguire tali linee comuni necessita una condivisione di culture di fondo che non possono essere troppo distanti.

La scelta stessa dei presidenti e dei componenti dei comitati dovrebbe quindi forse essere fatta tenendo a mente principi generali comuni e condivisi. Poi va al contempo garantita certamente anche la pluralità delle voci, che è una ricchezza e perfino una necessità. Secondo Elisabetta Poluzzi, (comunicazione personale), presidente del Comitato Etico di Bologna, i comitati dovrebbero essere composti da un ampio gruppo di valutatori, in grado di svolgere il loro compito con competenza, ma preferibilmente mantenendo il contatto con l’attività clinica, e anche riuscendo a dedicare tempo all’aggiornamento sul tema delle metodologie della ricerca, che oggi tendono a diventare sempre più complesse e specialistiche.

E se è vero, come sostiene Roberto Satolli (comunicazione personale), presidente del comitato etico di Reggio Emilia, che alla fin fine il ruolo precipuo di un comitato etico è diffondere i principi e le conoscenze per una ricerca di buona qualità, allora bisogna che ci sia una convergenza su cos’è, e come si fa, la ricerca di buona qualità. Anche perché credo che non si possa più eludere il problema, ampiamente documentato dalla letteratura internazionale, della troppa ricerca inutile e di scarsa qualità, oltre che dell’inquinamento della ricerca da parte di gravi conflitti di interesse economico. Un incisivo ruolo guida dei comitati etici, basato su saldi principi di una cultura condivisa, è quindi di fondamentale importanza.
 
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 25/08/2016 alle 08:49:48, in Post)
Giovedì 25 agosto 2016

Titola il Times di Londra: “Scienziati creano il primo farmaco per fermare l’Alzheimer”, mentre il New York Times titola: “Il farmaco LMTX contro l’Alzheimer vacilla nella parte finale dei trial”. Ancora più esplicito il Wall Street Journal: “Farmaco sperimentale contro l’Alzheimer fallisce nei trial clinici”. Insomma, mentre i giornali inglesi, compresi il Telegraph e il Daily Mail, riportano notizie eclatanti sull’efficacia di questo nuovo farmaco, i giornali americani dichiarano apertamente che invece non funziona, che i trial clinici hanno dimostrato la sua inefficacia. Una situazione paradossale e imbarazzante che è stata riportata sul BMJ da Jacqui Wise, giornalista londinese che ha seguito la vicenda

Ecco i retroscena mediatici: tutto nasce dal congresso dell’Alzheimer Association che si è tenuto a Toronto il 27 luglio. Alle 16.30 è previsto un intervento del professor John Hardy che deve riportare i risultati dello studio clinico sponsorizzato dalla TauRx Pharmaceuticals, casa produttrice di un nuovo farmaco contro la malattia di Alzheimer, il leuco-methylthioninium o LMTX, che agisce, o meglio si dovrebbe dire, avrebbe dovuto agire, inibendo l’aggregazione della placche tau, che sono considerate un fattore patogenetico importante di questa malattia. Intanto, però, durante la mattina, la casa produttrice del farmaco rilascia un comunicato stampa nel quale afferma che, utilizzato in monoterapia, l’LMTX “ha un marcato effetto benefico su test chiave della malattia di Alzheimer in pazienti con forme leggere o moderate di malattia”. I giornali inglesi colgono al volo la notizia e partono in tromba. I giornali americani sono più cauti, e comunque aspettano la presentazione del pomeriggio, durante la quale gli specialisti presenti in sala contestano al professor Hardy la metodologia dello studio, screditando l’idea che il farmaco possa davvero funzionare.

Ecco quindi il pasticcio metodologico: il trial randomizzato e controllato realizzato con l’LMTX confrontato con placebo ha coinvolto 891 pazienti affetti da malattia di Alzheimer di entità lieve o moderata, molti dei quali stavano contemporaneamente assumendo anche altri farmaci per trattamenti preesistenti. Alla fine dello studio è però emerso che il farmaco non ha indotto nessun beneficio rispetto al placebo nei 15 mesi durante i quali è stato effettuato il confronto. A fronte di questo smaccato fallimento, gli autori dello studio hanno effettuato una seconda analisi in un sottogruppo costituito dal 15% di pazienti che non stavano assumendo nessun altro farmaco. Ebbene, su questo sottogruppo di pazienti è saltato fuori un miglioramento rispetto al placebo, sia per gli aspetti cognitivi che per le abilità funzionali e per dimensioni del cervello. Bene… si potrebbe dire, allora è vero che funziona…

Peccato che da un punto di vista metodologico questa sia una grossolana (e peraltro neppure nuova, perché ben conosciuta dagli esperti) forma di manipolazione dei dati. Analisi secondarie per sottogruppi, a meno che non siano previste nel protocollo iniziale dello studio e adeguatamente sorrette da una numerosità statisticamente significativa del campione, sono arbitrarie e ingiustificabili, e portano a conclusioni errate. Rappresentano uno strumento attraverso il quale si tenta di gettare fumo negli occhi, per non dover ammettere il fallimento. Ovviamente qualcuno ci può cascare, e così è successo ai giornalisti inglesi che hanno semplicemente rilanciato il comunicato stampa, senza analizzarlo criticamente. Sarebbe bastato aspettare le critiche che nel pomeriggio sono state fatte al professor Hardy, per evitare di cadere in un errore così grossolano.

Quindi, come ho detto già più volte, i giornalisti scientifici dovrebbero sempre essere molto critici, soprattutto (ma non solo) quando i risultati di uno studio sono apparentemente eclatanti, quando sono presentati a congressi, e quando non sono ancora stati pubblicati in riviste specializzate
. E dovrebbero cercare di farsi un po’ le ossa sulla metodologia degli studi clinici, che sono lo strumento attraverso il quale viene valutata l’efficacia dei trattamenti.

Una parola va spesa anche sull’industria farmaceutica. Sviluppare un farmaco e portarlo alla fase degli studi clinici di fase III, quella che ne valuta l’efficacia reale e apre la strada alla commercializzazione, richiede anni e anni e costa oggi cifre da capogiro. Una situazione difficile da sostenere, ma che non dovrebbe in nessun modo giustificare una manipolazione metodologica come quella sopra descritta. L’analisi per sottogruppi non può sostituire l’analisi complessiva dei dati, come si è tentato di fare nel comunicato stampa. Certamente anche gli esperti della casa farmaceutica in questione lo sanno bene. Sarebbe stato più onesto, sebbene doloroso da un punto di vista economico, ammettere l’inefficacia. Poi l’analisi per sottogruppi si può anche fare e può diventare uno spunto per un nuovo trial su pazienti in monoterapia, costruito anche da un punto di vista statistico in maniera specifica per rispondere al quesito se l’LMTX può funzionare in questo genere di pazienti.

Sarà interessante vedere come proseguirà questa vicenda metodologico-commerciale. Per ora vale a sintesi fatta dalla rivista americana Forbes, che ha affermato che la casa farmaceutica ha cercato di “costruire un successo da un trial fallito”.
 
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01/12/2018
L'articolo su Nature
First CRISPR babies: six questions that remain

11/10/2018
L'articolo su Scientific Reports
Ultra-diluted Toxicodendron pubescens attenuates...

29/07/2018
L'articolo su Biological Psychiatry
Chronic stress remodels synapses in an amygdala circuit-specific manner


 
 
 
 
 
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