Apriamo o no il forziere dei dati grezzi dei trial randomizzati e controllati regolatori che oggi è custodito dalle agenzie che autorizzano l’immissione in commercio dei farmaci? Il tema è gia stato affrontato dal Blog Scire nel post 105 intitolato “La dura vita del revisore sistematico” e adesso compare un importante confronto sulla rivista PLoS Medicine  a firma di alcuni esponenti di tali agenzie regolatorie, tra cui Guido Rasi dell’EMA (European Medicines Agency). La questione è affrontata con un confronto aperto, che mette in evidenza le ragione del perché si dovrebbero e perché non si dovrebbero rendere pubblici questi dati.

 Argomenti a favore:

• Un innegabile beneficio per la salute pubblica, dal momento che una volta messi a disposizione, questi dati potrebbero essere rianalizzati da tutti gli studiosi, senza che si debba dipendere esclusivamente dall’interpretazione dei dati che viene fatta dallo sponsor del trial e dall’agenzia regolatoria. Come è emerso più volte negli ultimi anni, l’uno e l’altro possono essere fallaci e influenzati da importanti conflitti d’interesse

•  La disponibilità dei dati grezzi dei trial potrebbe essere di grande aiuto direttamente a clinici e pazienti, i quali, sostenuti da adeguati strumenti informatizzati, potrebbero diventare in grado di sviluppare modelli predittivi di efficacia per singoli profili di pazienti. In altre parole, avere a disposizione questi dati sarebbe di grande aiuto per lo sviluppo di decisioni terapeutiche personalizzate sulla base della somiglianza/dissomiglianza con i pazienti entrati nel trial.

Argomenti contro:

• Il rischio che dai dati grezzi si possa risalire all’identità di qualche singolo paziente che ha partecipato al trial. Un rischio che si fa molto marcato soprattutto per trial riguardanti malattie molto rare.

• Il rischio che analisi indipendenti dei dati possano a loro volta non essere esenti da conflitti di interesse. Magari interessi non direttamente economici, ma ad esempio la tentazione di approfittare di un’interpretazione molto personale dei dati nel tentativo di mettersi in mostra nella comunità scientifica. In un universo accademico governato dalla folle legge del “publish or perish”, potrebbero saltar fuori interpretazioni e commenti distorti, che però potrebbero far presa sulla pubblica opinione. Basti pensare al rischio di generare timori infondati su efficacia e sicurezza delle vaccinazioni e di indurre pazienti cronici a interrompere i loro trattamenti.

E allora? Gli autori dell’articolo ritengono “né desiderabile né realistico il mantenimento dello status quo della limitata disponibilità dei dati dei trial regolatori”. Tra le proposte avanzate c’è quella di garantire innanzitutto adeguati standard di protezione della privacy dei pazienti che partecipano ai trial, ma anche standard di qualità per l’analisi indipendente dei dati e per la realizzazione di revisioni sistematiche e metanalisi. Io sono convinto che per quanto siano condivisibili i timori di un potenziale uso scorretto dei dati dei trial, non sia più concepibile tenere chiuso il forziere dei dati in un mondo come quello contemporaneo, nel quale si invocano la lotta al conflitto d’interesse e la trasparenza assoluta. E comunque ritengo sia meglio, molto meglio, avere più conflitti d’interesse che si incrociano, piuttosto che un unico conflitto d’interesse che domina e si impone. Diamo un po’ di fiducia alla capacità critica di clinici e pazienti.

Definitivamente tramontata, perché inutile e anche dannosa, l’idea che gli uomini debbano autopalparsi i testicoli per la diagnosi precoce dei tumori. Oggi si sa che la possibilità di scoprire qualcosa di significativo nel corso di questi esami di routine è estremamente bassa, tanto che almeno 50.000 uomini dovrebbero esaminarsi per 10 anni, per poter arrivare a prevenire una morte per questa patologia. Non può avere un senso. Nello stesso tempo, però, dal momento che nel testicolo sono invece frequenti formazioni assolutamente benigne, come varicoceli e cisti epididimali, è molto elevato il rischio che si finisca per allarmarsi e per effettuare approfondimenti diagnostici di cui non c’è nessun bisogno. Ancora una volta, dunque, in Medicina meno è di più. Lo chiarisce il dottor Keith Hopcroft, un medico di medicina generale inglese, scrivendo sul BMJ

L’autopalpazione dei testicoli iniziò a essere suggerita negli ormai lontani anni Settanta, e l’American Urological Association produsse anche un film su come fare questa autopalpazione, film che poi fu distribuito alle Forze Armate, e verosimilmente proiettato, probabilmente generando situazioni che richiamano Mash, il vecchio ed esilarante film antimilitarista di Robert Altman. Uno dei fautori del filmato era John Ravera che oggi dirige l’ Oncology Research Department del Cancer Center di Irvine, in California. Il dottor Ravera ricorda come all’epoca non c’era ancora l’Evidence Based Medicine, e quindi si faceva quello che sembrava sensato e utile, considerato anche che le donne all’epoca erano incoraggiate a fare l’autopalpazione del seno come manovra per la diagnosi precoce del carcinoma mammario, altra pratica risultata poi non solo inutile, ma anche pericolosa.

La Medicina, nonostante quasi ormai venti anni di Evidence Based Medicine, è infarcita di pratiche che non hanno alcuna prova di efficacia, che sembrano avere un qualche razionale alle spalle, o che sono sostenute da idee mai verificate. Non so se potrà mai esistere una Medicina totalmente razionale, probabilmente no. Intanto gli esseri umani sono molto meno razionali di quanto generalmente si pensi, e poi in Medicina è troppo forte il peso della tradizione, troppo elevata la richiesta da parte dei pazienti di ricevere risposte sempre e comunque, anche quando le frecce all’arco del medico sono palesemente spuntate. La Medicina risponde al bisogno delle persone che qualcuno si prenda cura di loro. E comunque la razionalità è difficilissima da mantenere quando si ha a che fare con le paure legate alla fragilità della condizione di salute. O si è troppo spavaldi o si è troppo timorosi.

Una caratteristica degli esseri umani, come ha dimostrato una ricerca pubblicata sui Proceedings of the National Academy of Sciences da parte di un gruppo di studiosi americani guidati dal professor Judson Brewer del Department of Psychiatry della Yale University School of Medicine di New Haven, è quella di essere costantemente bombardati da pensieri autogenerati spesso sgradevoli, che provocano varie forme di ansia, tra cui anche quella ipocondriaca. Questi pensieri sono prodotti da un’area cerebrale indicata dalla sigla DMN, che sta per Default Mode Network, che sembra poter essere modulata attraverso alcune pratiche di meditazione. Ne ho parlato in dettaglio in un articolo pubblicato nelle pagine di Salute de Il Corriere della Sera  .

Il DNM è un motore interno automatico di pensieri che genera quel continuo emergere nella mente di idee, ricordi, immagini, timori, che caratterizza il nostro Io, corrispondente un po’ a come era stato descritto da Sigmund Freud, nel suo sviluppo della psicoanalisi. Un parallelismo ipotizzato da Robin Carhart-Harris e alcuni suoi collaboratori, in un recente articolo pubblicato sugli Annals of General Psychiatry .

Il DNM ci tiene all’erta, sul chi va là. Ci porta a esaminare continuamente passato e futuro, così facciamo fatica a concentrarci sul presente. Pare che sia stato un nostro grande vantaggio evoluzionistico, perché ci ha consentito di anticipare i possibili pericoli che avrebbero potuto essere dietro l’angolo, di immaginare i rischi futuri e di prendere gli adeguati provvedimenti. Certamente possedere il DMN ci ha dato un vantaggio, ma credo che ad esso sia da imputare molta dell’infelicità umana. In Medicina è verosimilmente alla base dello sviluppo dei programmi di prevenzione e di screening, ma anche della nostra necessità di essere costantemente rassicurati, del voler credere che esistano rimedi anche quando palesemente non esistono.

E poi magari, quando abbiamo un problema reale, vero, allora non lo riconosciamo. Il DNM sembra essere bravo a immaginare pericoli futuri più o meno reali, a costruire paure, ma non sempre riesce poi ad aiutarci ad affrontare lucidamente pericoli veri e presenti. Lì entrano in gioco altri fattori psicologici, come la cosiddetta negazione, un meccanismo di difesa psicologica anch’esso descritto a suo tempo da Freud. Dice il dottor Hopcroft che per quanto riguarda il tumore del testicolo il problema non è tanto che gli uomini non si accorgono di avere un rigonfiamento, che si autopalpino regolarmente o no, il problema è che anche quando si accorgono di avere un rigonfiamento, almeno un quarto di loro mette la testa sotto la sabbia per diversi mesi, prima di decidersi a farsi visitare. Diventano irrazionalmente spavaldi proprio quando ci sarebbe bisogno di mostrarsi timorosi. La negazione ci spinge a sorvolare su segnali che invece ci dovrebbero allarmare. Così, stretti come siamo tra il DMN e il meccanismo psicologico di difesa della negazione, facciamo una gran fatica a mantenerci razionali.

E su chi altro dovrebbe essere centrata la Medicina se non sul paziente? Se lo chiede il dottor Charles Bardes, un medico di medicina generale del Weill Cornell Medical College di New York sul New England Journal of Medicine. in un editoriale significativamente intitolato Defining “Patient-centered medicine”. Potrebbe essere centrata sul medico, ad esempio, ossia una Medicina centrata più sui bisogni e gli interessi del medico e dell’istituzione sanitaria, piuttosto che sui bisogni e gli interessi del paziente. Francamente non mi sentirei di escludere che una simile medicina possa esistere e che esista in realtà. E non solo per l’ormai straconosciuto potenziale conflitto di interesse nel quale molti medici si trovano per varie motivi (economici, professionali, familiari, eccetera), ma anche per il semplice fatto che al centro dell’interesse del medico ci sono talvolta più gli aspetti scientifici della malattia e meno quelli connessi alla reale esperienza del paziente. E’ la moderna medicina a essere fatta così, dice il dottor Bardes, è abituata a porre l’enfasi sulla patofisiologia piuttosto che su altre modalità di comprensione della persona malata.

In realtà il termine “Medicina centrata sul paziente” non è nuovo, ma risale agli anni Sessanta, quando la psicoterapeuta Enid Balint cercava di capire come potessero gli stessi medici di medicina generale farsi psicoterapeuti dei loro tanti pazienti affetti da disturbi appartenenti all’area della psicosomatica. Da allora è stato sviluppato il modello biopsicosociale della malattia, che dovrebbe prendere in considerazione l’essere umano malato in tutta la sua complessità appunto biologica, psicologica e sociale, ma nella pratica clinica di ospedali e servizi sanitari le cose non sono molto cambiate e il modello Doctor-centered tutto sommato ancora prevale.

Basta aprire gli occhi sugli intricati giri e sui continui rimpalli ai quali i malati sono costretti durante la difficile navigazione tra i servizi sanitari, specie quando hanno un bisogno sanitario complesso che necessita del contributo di più specialisti. Anche ammesso che non incappino in chi li orienta verso trattamenti inutili o perfino dannosi, ma redditizi, e che invece, come molto spesso accade, abbiano la fortuna di essere visitati e curati da ottimi professionisti, ciononostante il loro è quasi sempre un percorso a ostacoli, nel quale bisogna sapersi muovere, e dove comunque si fa un bel po’ di fatica a orientarsi.

Alle volte ci si può muovere con l’aiuto di un medico di medicina generale disponibile e competente, alle volte senza poter neanche contare su questo supporto. Dice il dottor Bardes, in proposito: “L’ambulatorio di medicina generale dovrebbe essere il luogo principale della salvaguardia della salute, sempre che sia in grado di offrire desiderata quali una presa in carico nel tempo, la possibilità di contatto tramite visite, ma anche per telefono e per e-mail, coordinamento di specialisti e servizi sociali, cartelle cliniche condivise”. Obiettivi verso i quali si sta cercando di portare anche la medicina generale italiana, ad esempio con la medicina di gruppo e le case della salute, ma che non si può certo dire siano già da considerarsi raggiunti su larga scala.

Comunque i servizi sanitari di diverse regioni italiane, tra cui certamente l’Emilia-Romagna, stanno facendo molti sforzi per andare davvero incontro alle esigenze dei pazienti. In particolare, nell’Azienda Usl di Bologna, come ho già detto nel post numero 89, si sta dando un forte impulso allo sviluppo dei Percorsi Diagnostico Terapeutico Assistenziali (PDTA), tanto da essere diventati oggetto della programmazione annuale di budget. L’obiettivo è proprio quello di provare a organizzare il buon funzionamento dei servizi, in particolare quelli per le patologie oncologiche, in modo che girino attorno al malato e alle sue esigenze, nella speranza che non sia lui a dover “girare” attorno al labirinto dei servizi sanitari, un labirinto del quale, sebbene molti operatori non se ne rendano pienamente conto, spesso i cittadini hanno molta difficoltà a individuare anche solo le giuste porte di entrata.

Per il PDTA “carcinoma del colon” è stata avviata una collaborazione tra il Governo Clinico e la Comunicazione dell’Azienda Usl di Bologna. Sarà utilizzato il Laboratorio dei cittadini per la salute, una struttura alla quale partecipano sia operatori sanitari dell’Azienda sia cittadini e malati, per adeguare al meglio il PDTA alle esigenze dei malati, ma anche per sviluppare una campagna di informazione sul PDTA stesso e per revisionare i documenti informativi destinati ai pazienti per ogni singola procedura alla quale vengono sottoposti durante il lungo percorso dal momento della diagnosi fino all’ultima visita di follow-up. Nella speranza che in qualche modo questo processo aiuti a sviluppare un vera Medicina centrata sul paziente.

Crociata contro le medicine non convenzionali all’altro capo del mondo, in Australia. Un gruppo chiamato Friends of Science in Medicine ha deciso di attaccare i corsi universitari di omeopatia, agopuntura e altri trattamenti non convenzionali, perché non solo sarebbero inutili e promuoverebbero la pseudoscienza danneggiando così i cittadini, ma arrecherebbero anche un grave danno alla credibilità delle stesse università. Il problema è molto sentito in Australia, dove circa la metà delle università ha corsi di iridologia, aromaterapia, reflessologia, e altre discipline non convenzionali. Il gruppo ha rapidamente riunito attorno a sé molte firme importanti e ha iniziato ad attrarre all’interno della propria campagna anche personaggi di spicco internazionale come David Colquhoun professore dell’ University College di Londra. Ne parla Ray Moynihan sul BMJ, in un articolo intitolato Assaulting alternative medicine: worthwhile or witch hunt?

Tra le voci a difesa delle medicine non convenzionali si è levata quella di Stephen Myers della Southern Cross University, professore alla School of health and human sciences di Lismore, naturopata e sostenitore dell’opportunità di integrare nella medicina occidentale pratiche provenienti dalla medicina cinese. Secondo Myers, sarebbe un grave errore allontanare dalle università la medicina con convenzionale, proprio nel momento in cui in quest’ambito è in atto uno sforzo per cercare di adeguarsi ai principi dell’evidence based medicine, e per ricercare quindi prove di efficacia attraverso la realizzazione di trial clinici randomizzati e controllati e la messa a punto di revisioni sistematiche di letteratura. Inoltre, dice Mayers, la presenza di questi corsi all’interno delle università garantisce elevati standard di formazione per gli operatori, e quindi offre specifiche garanzie ai cittadini.

Di parere del tutto opposto è David Colquhoun, il quale afferma senza esitazione che la presenza di corsi di medicine non convenzionali all’interno delle università rappresenta un vero e proprio tradimento del mandato di queste istituzioni, che dovrebbero promuovere la conoscenza e il costante raggiungimento di elevati standard scientifici. Cosa impossibile, a suo modo di vedere, con le medicine non convenzionali, per le quali il lavoro svolto negli ultimi anni dall’ US national center for complementary and alternative medicine ha trovato nulle o pochissime prove di reale efficacia.

A fronte di questa contrapposizione che praticamente è la regola quando si parla di medicine non convenzionali, Ray Moynihan ricorda come in realtà anche la medicina convenzionale sia largamente carente di prove di efficacia, citando in proposito una delle bibbie contemporanee dell’evidenza, Clinical Evidence sulla quale chiunque può facilmente verificare come molti dei trattamenti medici e chirurgici utilizzati ogni giorno nei nostri ospedali siano al momento da considerarsi di “efficacia sconosciuta”. Verso questa enorme mole di trattamenti di efficacia sconosciuta non sono però in corso delle crociate, dice sempre Moynihan.

Qui in Emilia-Romagna è in corso un tentativo di ragionare sul possibile utilizzo di medicine non convenzionali nell’ambito del Servizio Sanitario Regionale, e già da alcuni anni è stata scelta la strada dell’inserimento di alcune di queste medicine, come agopuntura, omeopatia, fitoterapia, in specifici progetti di ricerca, attraverso i quali si cerca di dare un qualche contributo alla comprensione del livello di efficacia di questi trattamenti, ma soprattutto si cerca di capire se essi possano essere utilmente integrati con la medicina convenzionale. Non è una strada facile, ma ci si sta provando.

Sono rimasto colpito dalla posizione di equilibrio mostrata da Roy Moynihan in questo suo articolo, visto che su altri argomenti, come quello del disease mongering aveva colpito duro là dove c’era da colpire. In effetti, questa faccenda delle medicine non convenzionali è un po’ una spina nel fianco della medicina contemporanea ed è difficile prendere posizioni nette. Da una parte le medicine non convenzionali hanno prove oggettivamente scarse di efficacia, dall’altra però controbilanciano con un elevato livello di gradimento da parte dei cittadini e anche, come ricorda Moynihan nel suo articolo, con il fatto che anche la medicina convenzionale è largamente priva di prove di efficacia. La situazione quindi è articolata, e articolate dovrebbero essere le posizioni, e forse è per questo che Roy è stavolta così cauto.

Secondo me la faccenda va affrontata dal punto di vista più generale del ruolo della medicina e della sanità. Va benissimo continuare a cercare prove di efficacia per i trattamenti convenzionali o non convenzionali che siano, e proseguire con la promozione dell’appropriatezza nei servizi sanitari, cercando di puntare sui trattamenti efficaci e riducendo l’impiego di quelli di cui è palesemente dimostrata l’inefficacia. E non si può neanche ragionevolmente continuare a cercare prove di efficacia all’infinito per trattamenti che mancano all’appello delle prove di efficacia dopo molti trial realizzati. Poi la realtà è che la medicina pratica alla fine è chiamata molto più spesso a curare che a guarire, a prendersi cura, a dare sempre e comunque sollievo e speranza, cercando di fare meno danni possibili. E da questo punto di vista è molto probabile che le medicine non convenzionali potranno giocare un ruolo significativo per i pazienti anche in futuro. Pur se finora, e sono già molti anni che ci si sta provando, non sono emerse prove forti e decisive di una loro efficacia specifica.

Quando si fa una revisione sistematica sull’efficacia di un trattamento, uno dei problemi più spinosi che i revisori devono affrontare è riuscire a individuare tutti i trial randomizzati e controllati che sull’efficacia di quel trattamento sono stati effettuati. E una revisione di letteratura, per essere veramente sistematica, dovrebbe riuscire a rintracciare davvero tutti i trial che sono stati effettuati, pena la sua inaffidabilità. Secondo An-Wen Chan del Women’s College Research Institute dell’ University of Toronto, in Canada, che ha pubblicato un articolo sul BMJ, circa la metà dei trial clinici approvati dai rispettivi Comitati Etici, per un motivo o per l’altro non arrivano mai a essere pubblicati e quindi possono essere rintracciati solo con grande sforzo e difficoltà.

Intanto ci sarebbe da chiedersi che senso abbia effettuare delle ricerche se poi i risultati non vengono pubblicati. Non solo non ha senso, ma nel caso dei trial randomizzati e controllati è anche un comportamento non etico, dal momento che vuol dire che i pazienti entrati nel trial hanno corso inutilmente il rischio, sempre insito nel processo di randomizzazione, di essere assegnati a ricevere un trattamento la cui efficacia non è ancora provata. La mancata pubblicazione alle volte è solo il frutto di sciatteria da parte dei ricercatori, che magari decidono di non pubblicare i risultati di una ricerca perché ha dato risultati negativi, senza pensare che anche i risultati negativi contribuiscono a determinare il livello di efficacia reale di un trattamento. Alle volte invece la questione è più complessa, e la mancata pubblicazione è il frutto di un preciso calcolo di chi preferisce tenere nascosti risultati scomodi a causa di un conflitto d’interesse. Tipico il caso delle industrie farmaceutiche che tengono nel cassetto i risultati di nuovi trial che indicano come un nuovo farmaco non sia superiore a quelli già esistenti.

Il fatto è che le revisioni sistematiche ormai sono (o dovrebbero essere) un vero proprio strumento di lavoro, assieme ai sommari di evidenze, come Uptodate e Clinical Evidence, per i clinici che devono rispondere a un interrogativo clinico reale del quale ignorano la risposta. E’ da queste fonti terziare e secondarie che dovrebbe partire sempre la ricerca di informazioni, prima di andarsi a cacciare nella gran confusione della letteratura primaria, utilizzando Medline/Pubmed, come ancora invece molti oggi fanno. La più importante fonte di revisioni sistematiche di trial clinici è, com’è certamente noto a molti, la Cochrane Library, che ormai raccoglie circa settemila revisioni sistematiche.

Solo che, come afferma An-Wen Chan, il compito di chi affronta la fatica di scrivere una revisione sistematica è reso molto complicato dalla necessità di rintracciare proprio i trial che non sono stati pubblicati. A questo scopo possono essere utilizzati innanzitutto i registri dei trial, come www.clinicaltrials.gov che adesso cominciano pubblicare anche sommari dei risultati delle ricerche. Si tratta di una fonte facile da consultare ed esistono anche registri tenuti dalle singole aziende farmaceutiche nei quali sono registrati i trial che hanno ricevuto l’approvazione dei comitati etici, ma non ci si può aspettare di aver concluso il proprio compito solo con questo passaggio. E anche quando gli autori di una revisione sistematica decidono di contattare direttamente i ricercatori per avere informazioni su eventuali trial non pubblicati, la strada è quasi sempre in salita. “Gli sforzi per ottenere i protocolli completi dei trial dai trialisti è spesso stata ampiamente scoraggiante” dice An-Wen Chan.

Un’altra possibile fonte di informazioni sarebbero i siti delle agenzie regolatorie, come l’ FDA e l’ EMA, ma in questi casi l’accesso ai trial che sono stati utilizzati per l’approvazione di un nuovo farmaco non è per niente facile. Le agenzie non rispondono facilmente, e molte informazioni sono sepolte in montagne di documenti che vengono spesso pubblicati on line come documenti pdf, sui quali non è possibile effettuare ricerche per parole chiave. Lo stesso vale per le informazioni provenienti dai documenti legali in casi di processi che coinvolgono industrie farmaceutiche. Questo tipo di fonti è molto complicato da esplorare. Toby Lasserson e David Tovey, in un editoriale sul sito della Cochrane Library intitolato Neuraminidase inhibitors for influenza: methods change, principles don’t, segnalano lo sforzo fatto da Tom Jefferson e i suoi collaboratori, autori della revisione sistematica sull’efficacia dell’oseltamivir e dello zanamivir nel trattamento dell’influenza, nell’impostare una nuova strategia di ricerca dei trial che comprenda l’esame dettagliato di questi ponderosi documenti. Ora si sta pensando, sulla base del loro sforzo, a un ripensamento complessivo della modalità di realizzazione delle revisioni Cochrane, ma l’impresa sembra titanica.

La vita del revisore sistematico è dunque estremamente complicata. Capita, e continuerà a capitare, che venga faticosamente portata a compimento una revisione solo per scoprire che non si erano rintracciati alcuni trial il cui inserimento nella revisione finisce poi per cambiare significativamente le conclusioni. Oppure si scopre che esistono da qualche parte dei trial sui quali però non si riesce a mettere le mani. Molto scoraggiante. E anche alquanto pericoloso per la pratica clinica. Perché ogni volta che si decide di non pubblicare i risultati di una ricerca, o comunque di non rendere accessibili dei trial, si stanno mettendo i bastoni tra le ruote ai revisori sistematici e quindi si sta mettendo a repentaglio la conoscenza dei clinici e di conseguenza, alla fin fine, la salute dei pazienti.

L’uso di vitamina B come potenziamento farmacologico del trattamento della depressione resistente ha una qualche base scientifica? Negli Stati Uniti è una notizia, tanto da comparire sulle pagine del Wall Street Journal . Ma non sempre una notizia da pagine di giornale ha una base scientifica. Anzi, questa ha tutta l’aria di essere niente più che il punto di arrivo di una strategia di marketing ben studiata. Rappresenta quindi un interessante esempio paradigmatico.

Innanzitutto due parole sul potenziamento farmacologico del trattamento della depressione. Quando un antidepressivo non dà il risultato sperato, il medico può decidere di cambiare farmaco, oppure di aggiungerne un altro che dovrebbe potenziare l’effetto del primo. Ad esempio, può aggiungere un secondo antidepressivo, oppure altri farmaci per i quali ci sono alcune prove di efficacia, come il litio, l’ormone tiroideo o la lamotrigina. Ora l’articolo del Wall Street Journal suggerisce che la vitamina B, sotto forma di L-metilfolato (in vendita negli Stati Uniti come supplemento alimentare con il nome commerciale di Deplin) sia un farmaco capace di “dare una spinta” agli antidepressivi, aumentandone l’efficacia. Viene ricordato che negli ultimi tre anni oltre 30.000 medici hanno prescritto il Deplin come potenziamento farmacologico degli antidepressivi. Ma lo hanno prescritto sulla base di che?

Si potrebbe dire sulla base di un’ipotesi teorica. L’ipotesi che per qualche motivo i pazienti dovrebbero avere una forma di carenza di L-metilfolato, una sostanza che servirebbe per la produzione di serotonina e altri neurotrasmettitori, la cui mancanza sarebbe alla base della depressione. Una sequenza di verbi al condizionale. Una teoria tutta da dimostrare. E infatti non c’è nessuna prova provata che il Deplin sia in grado di potenziare l’efficacia degli antidepressivi. Come ricorda correttamente anche l’autrice dell’articolo sul Wall Street Journal, Melinda Beck, il Deplin è stato per ora sperimentato solo in due ricerche di piccole dimensioni, entrambe sponsorizzate dalla casa produtrice del farmaco. Una non è riuscita a dimostrare alcuna differenza di efficacia con il placebo, mentre l’altra avrebbe mostrato una qualche possibile efficacia. Naturalmente va ricordato che quando gli studi sono di piccole dimensioni (in questo caso si trattava di 75 pazienti divisi in due gruppi) la probabilità che l’effetto osservato sia frutto del caso è molto elevata.

Ma allora perché 30.000 medici americani hanno prescritto il farmaco? Perché se ne occupa il Wall Street Journal? Perché, come ricorda Melinda Beck, in recenti congressi di psichiatria si fa un gran parlare del Deplin? Si potrebbe dire intanto che una risposta sta nel fatto che il trattamento con Deplin costa quasi 100 dollari al mese e che negli Stati Uniti si fanno circa 20 milioni di prescrizioni di antidepressivi ogni anno. Un mercato potenziale ampio e tutto da sfruttare. Considerato anche che alla fin fine si tratta di una vitamina, che tanto male non può fare, anche se non ci sono prove che faccia bene.

Ora la casa produttrice del “farmaco” sembra che voglia iniziare il percorso per far approvare l’indicazione all’FDA americana, ma forse non ce ne sarà bisogno. La strategia di marketing probabilmente ha già ottenuto quello che voleva. Ossia lanciare un’ipotesi e mettere a disposizione un prodotto, fare un po’ di rumore sui giornali e nei congressi con un paio di trial clinici di scarsa qualità prodotti con poco impegno e a basso costo. Così intanto partono le vendite. Quasi certamente non si arriverà mai a portare a compimento gli studi clinici. Piuttosto bisognerà cominciare a pensare a nuove idee fantasiose e a nuovi “farmaci” destinati ad ampi mercati, magari in settori completamente diversi. Anche perché, come ricorda giustamente Ken Duckworth, direttore medico della National Alliance on Mental Illness, un gruppo di difesa di pazienti e cittadini, già ci sono prove che l’efficacia antidepressiva dei farmaci può essere aumentata semplicemente dedicandosi ad attività fisica di tipo aerobico o al limite rivolgendosi alla psicoterapia cognitivo-comportamentale.

Si può migliorare la qualità dell’assistenza fornita dagli ospedali e perfino ridurre il tasso di mortalità mettendo a disposizione dei clinici un sistema on line di informazione evidence based. Lo indicano i risultati di una ricerca realizzata su una serie di ospedali che hanno utilizzato il sistema di informazione clinica on line Uptodate. La ricerca è stata realizzata dal dottor Thomas Isaac della Division of General Internal Medicine and Primary Care del Beth Israel Deaconess Medical Center di Boston e dai suoi collaboratori, ed è stata pubblicata sul Journal of Hospital Medicine.

Uptodate viene acquistato da alcuni anni da un consorzio di aziende sanitarie emiliano-romagnole tra cui anche l’Azienda Usl di Bologna, ma comincia a essere abbastanza diffuso più in generale in Italia, mentre negli Stati Uniti è ormai il punto di riferimento per l’informazione orientata alla pratica clinica basata su prove di efficacia. Si tratta di uno strumento molto efficace e completo, un compendio costantemente aggiornato di monografie evidence based nell’ambito della medicina interna (intesa in senso lato), pediatria, ostetricia e ginecologia. E’ facilissimo da consultare, avendo una casella di ricerca molto semplice (tipo Google) che porta dritta alla sezione o alle sezioni più idonee per la risposta sia a domande di efficacia terapeutica, sia a domande generali riguardanti informazioni mediche di base, diagnosi e prognosi. La sua consultazione è purtroppo soggetta ad abbonamento, e naturalmente è riservata a chi è in grado di leggere in inglese.

La ricerca condotta dal gruppo del dottor Isaac ha dimostrato che negli ospedali nei quali era disponibile Uptodate sono stati rilevati una ridotta durata dei ricoveri (indice di efficienza) , un ridotto tasso di mortalità aggiustata secondo il rischio (indice di qualità delle cure), una migliore performance di qualità complessiva. I parametri sono stati valutati per sei condizioni: infarto acuto del miocardio, polmonite, emorragia gastrointestinale, stroke, frattura del femore, ossia le condizioni utilizzate dall’ Agency for Healthcare Research and Quality americana per valutare appunto la qualità delle strutture sanitarie. I risultati migliori sono stati rilevati in ospedali di piccole e medie dimensioni, mentre nelle grandi strutture ospedaliere sede anche di università, l’impatto è stato minore.

La metodologia utilizzata dai ricercatori è stata abbastanza sofisticata. In sostanza, con qualche approssimazione, si può dire che sono stati valutati i parametri sopra indicati nei 1017 ospedali americani che tra il 2004 e il 2006 hanno adottato Uptodate, e ogni ospedale ha fatto da controllo a se stesso per vedere come si modificavano i dati rilevati con la disponibilità di questo strumento di informazione. In tal modo si è cercato di aggirare il pericolo di possibili bias di selezione. Purtroppo, non sembra sia stata fatta un’analisi sulla quantità di consultazioni reali di Uptodate da parte dei clinici, ma solo un confronto rispetto alla disponibilità o meno dello strumento. Altre limitazioni alla ricerca sono segnalate dagli stessi autori, ad esempio il fatto che non trattandosi di uno studio randomizzato non è stato possibile trarre forti conclusioni di causalità tra la disponibilità di Uptodate e gli esiti osservati (riduzione della durata dei ricoveri, ridotta mortalità, miglioramento della qualità), anche se il legame sembra essere molto suggestivo.

Personalmente trovo che Uptodate sia uno straordinario strumento di informazione evidence-based orientato alla pratica clinica, e sono convinto che tutti i clinici dovrebbero avervi accesso. Bisognerebbe dire anche che chi ha la fortuna di averlo a disposizione dovrebbe utilizzarlo, visto che purtroppo le due cose non sempre vanno di pari passo. Un compendio così tempestivamente aggiornato e completo può sollevare dalle difficoltà della ricerca di informazioni nelle riviste primarie, che quasi mai è realmente utile per la risposta ai quesiti clinici quotidiani. Se poi realmente il suo utilizzo possa ridurre la mortalità negli ospedali e la durata dei ricoveri, credo che solo ulteriori ricerche lo potranno dire, ma non c’è dubbio che la ricerca condotta dal dottor Isaac abbia aperto una strada di grande importanza. Da segnalare, infine, che la ricerca è stata realizzata con fondi messi a disposizione dalla stessa Uptodate Inc, quindi con un palese potenziale conflitto di interesse. Tuttavia, gli autori dichiarano esplicitamente che lo sponsor “non ha avuto alcun ruolo nel disegnare lo studio, non ha effettuato alcuna modifica dell’analisi dei dati presentati, non è intervenuto nella stesura o nell’editing del manoscritto, né ha letto il manoscritto prima della pubblicazione”.

Compito difficile quello dei Comitati Etici, chiamati a valutare protocolli di ricerca che dovrebbero rappresentare lo strumento attraverso il quale la Medicina fa avanzare le sue conoscenze per poi trasferirle nella pratica clinica. Che sia un compito difficile lo so per esperienza diretta, visto che faccio parte del Comitato Etico dell’Azienda Usl di Bologna. Già da qualche anno rifletto su questa che considero una delle esperienze scientifiche e umane tra le più significative della mia professione medica. Su questo argomento ho letto di recente un editoriale e i successivi interventi a commento pubblicati dalla rivista Nature.

La discussione verte attorno all’affidabilità dei Comitati Etici “commerciali” contrapposti agli “istituzionali”, come quelli di università, ospedali, aziende usl. In Italia, anche se alcuni Comitati Etici sono di istituzioni private, sembra che non esistano veri e propri Comitati Etici di gruppi commerciali, come si può vedere nel Registro Comitati Etici dell’AIFA (Agenzia Italiana del farmaco);  ma la discussione aperta su Nature è interessante lo stesso, dal momento che il nocciolo della discussione dell’articolo di Nature è sulla capacità dei Comitati Etici nel compiere bene il proprio lavoro, che essenzialmente è promuovere e sostenere la ricerca utile e ben fatta e fermare quella inutile, che mette a rischio i soggetti coinvolti, o che ha scopi puramente commerciali (quest’ultima è promozione commerciale mascherata da ricerca). Ebbene, secondo l’autore dell’editoriale di Nature, i Comitati Etici commerciali sarebbero meno affidabili di quelli istituzionali, per i loro evidenti vantaggi nel far passare i protocolli di ricerca anche di scarsa qualità. In tal modo si fanno la fama di Comitati Etici “facili” e attraggono più clienti (le revisioni dei protocolli si pagano). Un po’ come fanno certe scuole private che garantiscono la promozione anche ai più somari. Senza contare che così le aziende arrivano più velocemente e senza ostacoli alla commercializzazione dei loro prodotti, con i relativi guadagni.

Così, però, i Comitati Etici vengono meno a quello che sarebbe uno dei loro compiti fondamentali, ossia la salvaguardia delle persone che entrano nei trial clinici, e che si fidano del fatto che un Comitato Etico capace e imparziale ha attentamente valutato il protocollo di quella ricerca. La questione diventa ancora più importante ora che si sta valutando la possibilità di far sì che per i trial clinici multicentrici (quelle ricerche che si svolgono contemporaneamente in più sedi con uno stesso protocollo uguale per tutti) possa bastare l’approvazione di una sola delle sedi coinvolte. Oggi, invece, il protocollo deve essere approvato dal Comitato Etico di ciascuna sede. Per snidare i Comitati Etici troppo “sportivi” l’FDA (Food and Drug Administration) americana ultimamente sta tendendo loro dei tranelli, inviando di tanto in tanto finti protocolli di ricerca palesemente di scarsa qualità e anche pericolosi per chi dovesse entrarvi. Ci sono cascati già due di questi Comitati, l’Essex libanese e il Coast americano, che hanno approvato protocolli finti largamente al di sotto degli standard di qualità e sicurezza.

In Italia, anche senza Comitati Etici commerciali, il comportamento dei vari Comitati può essere molto diverso nei confronti dello stesso studio: alcuni lo promuovono, altri lo fermano. Il fatto è che ci sono Comitati più attenti di altri alla qualità degli studi e alla salvaguardia dei cittadini che entrano nei trial, e Comitati interessati soprattutto a far girare la grande macchina della ricerca. Che, com’è noto, muove anche molti fondi e finanziamenti. In una situazione del genere è possibile che ricercatori e Comitati Etici possano non capirsi.

E’ anche per questo che il Comitato Etico dell’Azienda Usl di Bologna, presieduto da Paola Mosconi, ha deciso di investire una quota dei fondi provenienti dalla sua attività di valutazione dei protocolli, in studi finalizzati a migliorare il rapporto con i ricercatori e i cittadini coinvolti nella ricerca. In particolare, sono in corso tre diverse indagini:

• Un’indagine sulle opinioni e sul livello di soddisfazione che hanno i clinici e i ricercatori dell’Azienda USL nei confronti del Comitato Etico
• Un’indagine sulla comprensibilità e utilità del foglio informativo e del consenso informato in studi clinici interventistici
• Un monitoraggio dei progetti di ricerca valutati dal Comitato Etico, in collaborazione con il Governo Clinico aziendale

«Il Comitato Etico dell’Azienda USL di Bologna è particolarmente soddisfatto di questa iniziativa e ha già fatto domanda alla Direzione aziendale per il proseguimento dell’utilizzo dei fondi anche per il 2012», dice Paola Mosconi. E così continua: «Il ruolo del Comitato Etico deve espandersi oltre il pur non semplice ruolo di valutatore degli studi. Le problematiche che emergono nella valutazione dei singoli studi devono tradursi in discussione, riflessione e, perché no, in progetti di ricerca per permettere di condividere esperienze e raccogliere dati per stimolare una discussione condivisa e partecipata tra le diverse parti in causa: medici, ricercatori, pazienti e cittadini, amministratori e finanziatori».

Una descrizione più dettagliata dei progetti di ricerca promossi dal Comitato Etico dell’Azienda Usl di Bologna è visibile sul sito di Partecipasalute.

Capita spesso che non esistano risposte evidence-based a quesiti clinici reali. E allora? Si deve ricorrere per forza al parere degli esperti, o magari un aiuto potrebbe venire dalla cartella clinica elettronica? Se lo chiedono alcuni clinici del Department of Pediatrics della Stanford University School of Medicine di Palo Alto, in California, in un articolo pubblicato sul New England Journal of Medicine. Tutto parte dal caso di una ragazzina tredicenne affetta da lupus eritematoso sistemico per la quale i clinici temono lo sviluppo di una trombosi. Fare o no un trattamento anticoagulante? Posto il quesito clinico, parte la ricerca nella letteratura biomedica, secondo quanto prescrive la pratica evidence-based. Ma non si trovano studi clinici su questo tipo di pazienti, per cui ci si ritrova in una delle tante aree grigie per le quali non c’è sufficiente ricerca per poter generare raccomandazioni evidence-based. D’altra parte la decisione di iniziare una terapia anticoagulante non è da prendere a cuor leggero, visti i possibili rischi di emorragie. E anche un consulto con altri specialisti dello stesso dipartimento non genera un sufficiente consenso tra esperti. Buio totale.

Allora a qualcuno viene in mente che l’ospedale si era dotato in via sperimentale, alcuni anni prima, nel 2004, di un sistema di cartella clinica elettronica (Electronic Medical Record - EMR), che riversava i dati in un magazzino informatico (chiamato per la precisione Stanford Translational Research Integrated Database Environment – STRIDE). In questo magazzino sono stati man mano riversati i dati delle cartelle informatizzate e, guarda, guarda, c’è la possibilità di fare interrogazioni testuali. Si raccolgono così, in un batter d’occhio, tutti i precedenti casi pediatrici presenti in archivio simili a quello della ragazzina tredicenne. In pratica un registro di casi. Salta così fuori che in archivio c’erano 98 pazienti pediatrici con lupus, 10 dei quali avevano sviluppato una trombosi durante la fase acuta della malattia. Questi ultimi pazienti avevano caratteristiche cliniche comuni molto simili a quelle della ragazzina tredicenne, così i curanti decidono che ha un senso procedere con il trattamento anticoagulante.

Che dire? Beh, innanzitutto che la cartella clinica elettronica, se è stata studiata per la registrazione di dati clinici significativi, come nel caso riportato, può diventare un importante strumento a supporto di decisioni difficili. Naturalmente, dato che il passaggio dallo strumento cartaceo a quello informatizzato non è mai facile e ci sono persone che resistono fortemente, è fondamentale che la cartella clinica informatizzata sia prodotta in stretta collaborazione con i clinici che dovranno usarla, che sia di semplice utilizzo, e che i dati siano rintracciabili senza dover essere dei maghi dell’informatica, ma dei semplici clinici. Più in generale, si può dire che è sempre più chiaro quanto sia fondamentale fare in modo che sia l’informatica a seguire le necessità della clinica e dell’organizzazione sanitaria, e non il contrario, come è molto spesso accaduto fino a oggi.

Chiunque si intenda un po’ di EBM sa che un’interrogazione di dati retrospettivi non può avere la stessa forza di una raccomandazione clinica proveniente da una revisione sistematica o da un trial randomizzato e controllato; ma di sicuro è meglio di niente, quando si ha a che fare con aree, come ad esempio quella pediatrica, poco coperta da studi sperimentali.

Alla fine la ragazzina tredicenne non ha sviluppato una trombosi e non ha avuto conseguenze dal trattamento anticoagulante, quindi la storia è a lieto fine. Ma i pediatri americani non hanno perso di lucidità per questo successo. Dicono infatti nel loro articolo di essere ben consapevoli del fatto che sarebbe un errore di metodo attribuire il lieto fine alla scelta di effettuare il trattamento. Un legame causale che non può essere dimostrato. Però sanno di aver agito facendo ricorso alle migliori informazioni disponibili, che in questo caso non venivano dalla letteratura scientifica, ma dal “magazzino” dati informatizzato dell’ospedale. Mi chiedo: quanti sono gli ospedali che in questi anni si sono dotati di questo tipo di risorsa che dal punto di vista tecnico sarebbe tranquillamente a portata di mano? L’informatizzazione delle cartelle cliniche, ma anche di servizi di prenotazione e refertazione, è sempre più chiaramente un substrato fondamentale per poter sviluppare percorsi diagnostico terapeutico assistenziali (PDTA) e per realizzare degli audit. In una parola, per migliorare la qualità dell’assistenza fornita ai pazienti.

-ogni anno per la donna da 45 a 49 anni (nuova fascia di età inserita nello screening dal 1 gennaio 2010, con prima chiamata entro il 2010)

- ogni due anni per la donna da 50 a 69 anni (fascia di età tradizionalmente sottoposta a mammografia di screening) -

-ogni due anni per la donna da 70 a 74 anni (nuova fascia di età inserita nello screening dal 1 gennaio 2010, con chiamata che prosegue la cadenza biennale)”.

In Inghilterra, dove lo screening è attivo tra i 50 e i 70 anni, si calcola che esso serva a salvare circa 1400 vite ogni anno, con la consapevolezza sempre crescente che però lo screening porta alla luce anche lesioni precancerose che non evolverebbero mai e che invece, essendo indistinguibili da quelle che evolveranno, sono trattate con chirurgia, radioterapia e chemioterapia. Così si è aperto un ampio dibattito, come riportava anche il Times del 26 ottobre scorso citando il British Medical Journal, per cui da una parte c’è chi vorrebbe allargare la fascia di età dello screening iniziando a 47 e finendo a 73 anni, dall’altra c’è chi invece vorrebbe rimettere in discussione l’utilità dell’intera macchina di screening. Il professor Mike Richards, direttore del National Cancer ha deciso di far partire un’analisi indipendente di tutti i dati per poter indirizzare il ministro e l’UK National Screening Commettee verso le scelte migliori. L’esito di questa analisi è atteso per l’inizio del prossimo anno e certamente sarà guardato con interesse da tutti gli altri paesi nei quali lo screening è attivo.

Dovrebbero essere gli stessi pazienti a stabilire gli obiettivi della ricerca clinica, o quantomeno dovrebbero poter partecipare attivamente alla decisione. Infatti sono loro che conoscono meglio di chiunque altro in quali ambiti della cura e dell’assistenza ci sarebbe bisogno di aggiungere nuove conoscenze o apportare miglioramenti organizzativi. Ad esempio stabilire se gli effetti di un nuovo farmaco incontrano le reali necessità di chi lo dovrà poi assumere. Eppure nella realtà la partecipazione di pazienti e cittadini alla cosiddetta “agenda della ricerca”, quella che stabilisce quali sono le priorità sulle quali investire, è ancora molto scarsa e il più delle volte solo formale. L’argomento sarà trattato nella XVI riunione annuale del Network Cochrane Italiano, intitolata “Come migliorare qualità e rilevanza della ricerca clinica”, che si terrà all’Istituto Superiore di Sanità a Roma dal 14 al 15 novembre 2011.

Gli obiettivi della ricerca sono ancora adesso in gran parte decisi da chi organizza e fa la ricerca, e che in molti casi ha come scopo prioritario mettere sul mercato un prodotto di successo, sostenuto da un adeguato sforzo pubblicitario. Il sistema ha dunque un’impostazione più commerciale che di tutela della salute pubblica, e non sempre le due cose coincidono, come si è visto più volte negli ultimi anni. Ora però qualcosa potrebbe essere realmente sul punto di cambiare, almeno negli Stati Uniti. Un articolo pubblicato sul New England Journal of Medicine segnala infatti che ha già iniziato a operare il Patients-Centered Outcomes Research Institute (PCORI), traducibile più o meno come Istituto per la ricerca con risultati centrati sul paziente.

Questo nuovo Istituto ha un comitato all’interno del quale siedono innanzitutto pazienti e cittadini, ma anche medici, infermieri, rappresentanti di ospedali e di industrie di produzione di farmaci e strumentazioni mediche. E’ diretto dal dottor Joe Selby, un medico di medicina generale esperto in epidemiologia clinica e ricerca sui servizi sanitari finalizzata ai bisogni dei pazienti. E siccome siamo in America, l’Istituto ha anche un budget di tutto rispetto, circa tre miliardi di euro da spendere in dieci anni, durante i quali potrà portare avanti in maniera del tutto indipendente la seguente missione: “Il PCORI aiuta le persone a prendere decisioni informate sull’assistenza sanitaria e migliora l’erogazione dell’assistenza e i suoi risultati, attraverso la produzione e la promozione di informazioni basate sulle prove (evidence-based) e scevre da conflitti di interesse, provenienti da ricerche guidate da pazienti, caregiver e dalla più ampia comunità dell’assistenza sanitaria”. Dunque una missione molto elevata che va dalla produzione di ricerca finalmente orientata al paziente, fino alla conseguente diffusione delle informazioni sui risultati.

Era ora che si cominciasse davvero ad andare in questo senso, anche se è illusorio credere che lo spirito del mercato si lascerà spaventare e arretrerà. Piuttosto tenterà di inglobare i nuovi arrivati, magari con lusinghe economiche o attraverso la superiorità delle conoscenze tecniche e di metodologia della ricerca che nel frattempo l’industria ha sviluppato enormemente. Tanto che spesso chi siede nei comitati etici che devono valutare la ricerca è costretto a fare i salti mortali per riconoscere le insidie e le trappole commerciali celate nei protocolli.

Il fatto è che ci vorrebbe una specie di rivoluzione copernicana della ricerca clinica. E il coinvolgimento di cittadini e pazienti nel definire l’agenda della ricerca è solo un primo passo di questa rivoluzione. Poi bisognerebbe riuscire a convincere i clinici che raccogliere dati per protocolli scritti dall’industria non fa di loro dei veri ricercatori, ma, appunto, solo dei compilatori di dati. Dovrebbe invece diffondersi la vera ricerca indipendente, quella in cui il medico o l’operatore sanitario sono attori principali nel determinare sia le priorità di cosa andare a ricercare, sia la strutturazione dei protocolli di ricerca. Naturalmente, perché ciò possa accadere, sarà necessario sviluppare una specifica competenza in metodologia della ricerca clinica, competenza che oggi quasi mai appartiene al bagaglio culturale di medici e operatori sanitari. Su questo punto forse il PCORI potrà dare una mano, visto che tra i suoi obiettivi c’è anche quello di far lavorare una commissione metodologica che dovrà revisionare e sintetizzare lo stato delle conoscenze sui metodi e gli standard per la conduzione di una ricerca centrata su risultati realmente importanti per i pazienti.

Non ci sono prove che sia utile dare incentivi economici ai medici di medicina generale al fine di migliorare la qualità dei loro interventi. Devo ancora capire se, pur nella sua provvisorietà, questa debba essere considerata una cattiva notizia o una buona notizia. Potrebbe essere una cattiva notizia dal momento che, se sarà confermata da ulteriori ricerche, renderà spuntata una delle armi utilizzate in questi anni per cercare di governare in senso virtuoso l’operato dei medici di medicina generale; potrebbe essere una buona notizia perché, sempre se confermata, potrebbe togliere vigore a uno strumento alquanto dubbio dal punto di vista etico.

La mancata conferma dell’efficacia degli incentivi economici nel migliorare la qualità degli interventi del medico di medicina generale viene da una revisione Cochrane condotta da alcuni ricercatori australiani guidati da Scott Sivey dell’Istituto di economia applicata e ricerche sociali dell’Università di Melbourne in Australia. Un articolo in italiano sulla metodologia e sui risultati di questa revisione è stato pubblicato anche sul sito di Partecipasalute.

La revisione è giunta alle sue conclusioni dopo aver preso in esame sette ricerche realizzate in aree come la partecipazione allo screening della cervice uterina, a quello per il tumore della mammella e a quello per la rilevazione della clamidia, oppure in quella del trattamento di patologie quali l’asma. Pur con le solite limitazioni di qualità degli studi, limitazioni spesso lamentate dai revisori Cochrane, per quanto può essere emerso finora, sembra proprio che non ci siano prove che gli incentivi raggiungano l’effetto voluto. Saranno necessarie ulteriori ricerche adeguatamente disegnate da punto di vista metodologico, soprattutto per quanto riguarda la selezione dei medici, il tipo di programma economico incentivante e l’identificazione di possibili fattori confondenti che potrebbero offuscare i risultati ottenuti. In attesa che vengano realizzati questi ulteriori studi, una conclusione degli autori della revisione è che “l’implementazione di schemi di incentivi finanziari dovrebbe essere attuata con cautela”.

Quindi adesso chi gestisce l’erogazione di questi incentivi ha un grattacapo in più. Continuare a erogarli anche in presenza di una revisione sistematica Cochrane dalla quale non emergono chiare prove a favore? Aspettare i risultati di nuovi studi e intanto sospendere gli incentivi? Scelta non facile, ma d’altra parte l’argomento è controverso da sempre. Molti si chiedono se sia etico dare un contributo economico a un medico perché faccia quello che dovrebbe naturalmente fare. Me lo chiedo anch’io soprattutto se si tratta di incentivi che non sono legati al preciso raggiungimento di obiettivi specifici. E poi cosa succede nel momento in cui, ad esempio, non dovessero esserci più i fondi disponibili per quell’incentivo? Torniamo indietro e non facciamo più quello che dovremmo fare?

Eccolo di nuovo, il disease mongering, la vendita di malattie. Lo credevo ormai un trucco talmente svelato e conosciuto che pensavo fosse sparito dalla circolazione, come il gioco delle tre carte. Invece è vivo e vegeto, e per di più nel civilissimo Canada. Come già successo in passato, la malattia in vendita da parte di una casa farmaceutica è il basso livello di testosterone che pare colpisca un milione e settecentomila canadesi ultraquarantacinquenni. Ma guarda, poveri canadesi. I dirigenti della casa farmaceutica in questione forse sono giovani e magari non sanno che con l’età la diminuzione del livello di testosterone è cosa normale. Oppure è più probabile che lo sappiano, ma questo non ha loro impedito di pubblicare quest’estate sul Globe and Mail, un giornale nazionale canadese, una pubblicità che invita gli uomini a informarsi sulla riduzione del tasso di testosterone, perché potrebbero soffrirne, specie se da qualche tempo sono sessualmente un po’ scarsi e se si sentono spesso fiacchi. Tutta la questione è segnalata in una articolo sul BMJ scritto da Vancouver da Barbara Kermode-Scott.

Un gruppo di medici canadesi ha subito impugnato carta e penna e ha scritto una protesta al Pharmaceutical Advertising Advisory Board and Health, che dovrebbe vigilare sulla pubblicità farmaceutica, per segnalare l’abuso. Il messaggio contenuto nella pubblicità è scientificamente scorretto e configura una forma di disease mongering finalizzato alla pubblicità indiretta di un farmaco verso i cittadini, sostengono i medici canadesi, guidati da Barbara Mintzes del Department of Anaesthesiology pharmacology and therapeutics dell’ University of British Columbia di Vancouver. Infatti il messaggio pubblicitario, dopo aver messo la pulce nell’orecchio, invita a visitare un sito che chiarisce che cos’è il basso livello di testosterone e quali sono i suoi sintomi, e c’è perfino il quiz che si può fare, come nei rotocalchi estivi, per vedere quanto si è scarsi. Poi il sito suggerisce anche la soluzione, che è, ovviamente, il trattamento sostitutivo con testosterone. Trattamento che in realtà sarebbe approvato solo per il vero e proprio ipogonadismo maschile. Il farmaco, naturalmente, è prodotto sotto forma di gel dalla stessa casa farmaceutica che promuove la campagna. E così il ciclo si chiude.

La scorrettezza scientifica dell’informazione è multipla, anche se c’è l’invito a parlare dei propri problemi con il medico (ma tanto di sicuro anche il medico riceve la sua fetta di informazione scorretta). A parte il fatto che tende a far credere che il normale calo del tasso di testosterone sia una malattia, e che estende arbitrariamente l’indicazione approvata del farmaco, il sito dà una generica informazione sui possibili rischi connessi all’impiego del testosterone, ma non riporta, ad esempio, i risultati di uno studio pubblicato sul New England Journal of Medicine. Da questo studio emerge che il trial che confrontava il gel al testosterone con il placebo è stato interrotto precocemente per un palese aumento dei casi di eventi cardiovascolari tra i pazienti trattati con testosterone.

Comunque, ciò che risulta più sorprendente di tutto è che il Board dell’ente regolatorio canadese alla fine non sia riuscito a vedere il caso di disease mongering. Si è limitato a rispondere che dal suo punto di vista “questa particolare campagna non è materiale promozionale sotto mentite spoglie”. Se si tratti solo di una cecità scientifica, o di un rigido atteggiamento burocratico, o se ci siano dietro pressioni di qualche tipo, al momento sembra non essere chiaro, e neanche Barbara Kermode-Scott fa ipotesi in tal senso. Il gruppo di medici canadesi che ha denunciato il caso come disease mongering, promozione off-label di un prodotto approvato in realtà solo per il vero ipogonadismo, minaccia alla salute pubblica e spreco di risorse sanitarie, comunque non ci sta. Sono già allo studio nuove azioni contro la campagna pubblicitaria.

Il gel al testosterone è in vendita anche in Italia. Ce ne sono diverse formulazioni per diverse specialità farmaceutiche. Il gel viene applicato sulla pelle (non dei genitali) e poi ha una diffusione sistemica. Sarà bene tenere gli occhi aperti sulle pubblicità che appaiono sui giornali. Non credo che gli uomini ultraquarantacinquenni italiani siano tanto meglio di quelli canadesi.

Come accade in certi romanzi gotici, a un certo punto il fantasma si mette a parlare, si rivela. Così fa Linda Logdberg, biologa del Fernbank Science Center di Atlanta, in Georgia, in un articolo pubblicato su PLoS Medicine, nel quale racconta gli oltre dieci anni della sua attività di ghostwriter per l’industria farmaceutica. Il ghostwriter, letteralmente “scrittore fantasma” è quel professionista della scrittura, quasi sempre dotato anche di una formazione scientifica, che scrive materiali pubblicitari, newsletter, programmi di formazione, monografie e diapositive per medici e infermieri, per conto dell’industria. E spesso è anche la mano nascosta dietro ad articoli “scientifici” che poi vengono firmati da nomi conosciuti delle varie specialità mediche, i quali, in realtà, alla stesura di quell’articolo non hanno mai partecipato. Da qui la definizione di “scrittore fantasma”.

La Logdberg, licenziata alcuni anni fa, dopo che aveva concesso un’intervista al New York Times, e minacciata di ritorsioni legali per aver rotto il vincolo della riservatezza, racconta come, man mano che la sua carriera avanzava verso industrie più grandi, i suoi contatti nelle aziende fossero sempre più persone prive di ogni preparazione scientifica. Erano gli uomini del marketing a tenere i contatti con chi doveva scrivere gli articoli. Così riceveva istruzioni a segnalare gli effetti indesiderati dei farmaci come “effetti avversi” per i farmaci della concorrenza (un infarto causato dal farmaco X di un’altra azienda); come “eventi avversi” per i farmaci dell’azienda per cui stava lavorando (un infarto presentatosi mentre il paziente assumeva il farmaco Y). Importanti differenze subliminali.

Ma per quale motivo una persona che ha una formazione scientifica dovrebbe prestarsi a un gioco così poco etico come la manipolazione delle informazioni che arrivano a medici e infermieri? Anche su questo punto la Logdberg è trasparente, e spiega che le motivazioni sono le più banali e personali. Lei aveva tentato invano di lavorare nella ricerca, ma non aveva trovato lo spazio desiderato, così, avendo due bambini a casa da seguire, a un certo punto si convince che forse scrivere di scienza per l’industria può offrire i vantaggi del lavoro a domicilio con orario elastico, oltre che rappresentare un modo per svolgere un ruolo sociale positivo. Senza contare che lo stipendio era buono, “veramente buono” dice la Logdberg.

Presto, però, si accorge che la realtà è molto diversa. Vede uscire suoi articoli scientifici su riviste internazionali esattamente come li aveva scritti lei, senza che il firmatario avesse cambiato una virgola (chissà se lo aveva almeno letto), e questo la sconcerta e la fa riflettere sulla credibilità della letteratura scientifica internazionale. Poi un giorno le chiedono di scrivere un articolo su un farmaco che dovrebbe trattare l’ipotiroidismo subclinico, ossia “il niente subclinico” dice la Logdberg, e così alcune remore etiche cominciano ad affacciarsi alla sua mente. Ma la rottura avviene quando sta revisionando un articolo su un farmaco per il trattamento del Disturbo da deficit di attenzione nei bambini, e si rende conto che l’azione di quel farmaco proprio non corrisponde a ciò che le famiglie si aspetterebbero da una cura per questo disturbo. Lei lo sa bene, i suoi due bambini ne soffrono entrambi. Chiede allora insistentemente di parlare con “l’autore” dell’articolo, per provare a chiarire i suoi dubbi, ma l’uomo del marketing aziendale le nega questa possibilità. “Limitati a scrivere” è la secca risposta che riceve.

Linda Logdberg ha recentemente raccontato la sua esperienza anche a un convegno sull’etica della letteratura scientifica, nella speranza di poter dare ora un contributo al superamento dell’inestricabile mescolanza tra scienza e pubblicità occulta che da molti anni ormai rende sospetta la letteratura medica e che costringe chi la vuole consultare a difficili e faticose azioni di filtro. La sua proposta è che la pubblicità sui farmaci si faccia alla luce del sole e che per quanto riguarda la vera informazione scientifica, gli autori degli articoli se li scrivano da soli, lasciando all’industria il solo compito di controllare dati minimali, come dosaggi, effetti collaterali, sviluppo post-marketing. No so se possa bastare.

Non credo. Quello che servirebbe è un profondo cambio di mentalità. Bisognerebbe che i clinici uscissero dallo stato di soggezione che hanno nei confronti dell’industria farmaceutica, che non accettassero passivamente i protocolli di ricerca che questa produce, che si rendessero conto delle proprie condizioni di conflitto di interesse quando ricevono benefit di vario genere, e si potrebbe continuare in un lungo elenco. Non vorrei sembrare categorico, ma non credo che all’orizzonte si prospetti nulla del genere, visto che anche in sanità e Medicina, come nel resto della società, la logica del massimo profitto sembra imperare indisturbata.

Con il caldo di questi giorni, tutti ci ricordano che bisogna bere molta acqua. Perfino il BMJ pubblica la pubblicità di una organizzazione chiamata Hydration for Health  che sottolinea l’importanza di bere acqua per la nostra salute. Ma qualcosa non torna, tanto che Fiona Godlee, editor del BMJ, deve correre ai ripari con un editoriale nel quale dichiara che quella pubblicità è scappata tra le maglie della rete della propria redazione. Redazione che, secondo linee guida interne alla rivista, dovrebbe controllare la veridicità e l’affidabilità, non solo degli articoli scientifici, ma anche delle pubblicità che vengono pubblicate. Infatti in quella pubblicità che invita a bere più acqua, Hydration for Health fa affermazioni che non hanno sufficienti prove provenienti dalla ricerca. E poi, guarda caso, è sponsorizzata dalla Danone, che produce bottiglie di acqua minerale sotto diversi marchi.

Della questione si occupa Margaret Mc Cartney, medico di base di Glasgow e collaboratrice del BMJ, in un articolo nel quale mette a nudo la mancanza di prove del beneficio di bere acqua oltre il normale soddisfacimento della sete. Dunque bisogna o no bere almeno un litro e mezzo o due di acqua al giorno, come viene da più parti raccomandato, e come spesso gli stessi medici forse un po’ acriticamente consigliano? Ci sono o no prove provenienti dalla ricerca che indicano davvero l’utilità di questa abitudine?

No, non ci sono, secondo l’analisi effettuata da Margaret Mc Cartney e pubblicata sul BMJ. Non ci sono prove sufficienti che questa abitudine sia benefica per la salute, anche se certamente è benefica per i produttori di acque minerali, considerata anche la scarsa affezione che le persone (e soprattutto gli italiani) mostrano per la generosa, abbondante e sicura acqua del rubinetto. A sostegno della sua posizione, la dottoressa Mc Cartney cita due studi, uno pubblicato nel 2002 sull’ American Journal of Physiology, l’altro pubblicato nel 2008 sul Journal of the american society of nephrology, i quali giungono entrambi alla conclusione che non vi è alcuna prova dell’esistenza di un beneficio per la salute legato all’assunzione di aumentata quantità di acqua. Poi però fa anche un’analisi delle prove a favore di questa abitudine, analizzando gli studi citati da Hydration for Health. Si tratta di due articoli rispettivamente pubblicati su Clinical nutrition e sul Journal of gerontological nursing, che vengono smontati, dal momento che si tratta in un caso di un articolo di discussione e non di ricerca (che tra l’altro come fonte cita, invece di ricerche primarie, una linea guida del governo italiano), nell’altro di uno studio retrospettivo che non fa distinzioni fra cause primarie di disidratazione e cause iatrogene (ad esempio l’uso di diuretici). Anche il legame tra mancata idratazione e insorgenza di stroke o di calcoli è messa in dubbio, dal momento che non ha alle spalle prove di buona qualità.

La dottoressa Mc Cartney va avanti nel suo articolo smontando un po’ alla volta tutti i miti sui supposti benefici di un aumentato consumo di acqua, sia per i bambini, sia per gli adulti o gli anziani. Ricorda pure, come peraltro fa anche Fiona Godlee nel suo editoriale, che molte bottiglie d’acqua vogliono dire molto inquinamento da plastica, considerato il basso livello di riciclo raggiunto da questo materiale. L’unico vantaggio del bere acqua sul quale sembrano essere tutti d’accordo si ha quando la si preferisce alle bevande zuccherate. Questa sì sarebbe una scelta civile verso la quale indirizzare le popolazioni. Nei paesi sviluppati, ma anche e soprattutto nei paesi in via di sviluppo, che sono ormai diventati un enorme e appetibile mercato per le multinazionali. Come può constatare chiunque in questi anni sia stato in Africa, o in centro o sud America, lì una bottiglietta d’acqua costa più di una bottiglietta di bevande zuccherate, che favoriscono obesità e malattie metaboliche. E lì, spesso, proprio non possono scegliere, perché in molti casi non hanno neppure l’acqua del rubinetto.