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Scire – Post 90: Tira e molla con l’articolo
di Danilo di Diodoro (pubblicato il 28/04/2011 alle 08:09:04, in Post)

Giovedì 28 aprile 2011

Sta succedendo un gran pasticcio con l’exenatide e il sitagliptin, due antidiabetici oggetto di un articolo scientifico che li mette in relazione con un aumentato rischio di sviluppare pancreatite e cancro del pancreas. L’articolo è stato infatti prima pubblicato sulla versione on line della rivista Gastroenterology, poi ritirato. Sembra che il ritiro sia stato causato dalla pressione dell’industria farmaceutica, almeno stando a quanto riportato sul BMJ da Nigel Hawkes. Ovviamente, se così fosse, si tratterebbe di un evento grave, che getterebbe ulteriori ombre sulla credibilità e l’indipendenza delle riviste mediche, visto che, tra l’altro, Gastroenterology può certamente essere classificata tra le più importanti (12 di Impact Factor).

L’articolo scientifico in questione riporta i risultati di una ricerca che è stata realizzata da Michael Elashoff e dai suoi collaboratori del Larry Hillblom Islet Research Center della UCLA, e che ha analizzato gli eventi avversi dovuti a queste molecole così come sono riportati dal 2004 al 2009 nel database dell’FDA, comparandoli con quelli riportati per altri quattro antidiabetici. L’analisi ha messo in evidenza come l’aumento del rischio di pancreatite sarebbe di 6.8 volte per la sitagliptina, e di 11.8 volte per l’exenatide. Invece per quel che riguarda il cancro del pancreas, l’aumento del rischio sarebbe di 2.4 e 2. In totale sono state rilevati 970 casi di pancreatite tra i pazienti che assumevano exenatide e 131 tra quelli che assumevano sitagliptina, mentre i cancri sono stati 72 per l’exenatide e 14 per la sitagliptina. Nel tirare le loro conclusioni, gli autori invitano quindi alla cautela nell’impiego di queste molecole a lungo termine.

Ma quando l’articolo è stato pubblicato on line sul sito della rivista Gastroenterology, l’industria produttrice (Amylin Pharmaceuticals, Eli Lilly e Merck) ha immediatamente inviato una lettera all’editor in chief, Anil Rustgi, sottolineando come fosse metodologicamente scorretto estrarre dati di questo genere da un database che non è stato fatto per studiare i tassi di incidenza di effetti collaterali, e che quindi può essere molto impreciso in tal senso, ad esempio per la presenza di fattori di confondimento, come il fatto che per i nuovi farmaci c’è una maggiore tendenza a segnalare possibili collegamenti con eventi avversi, che poi sono tutti da dimostrare.

Fatto sta che a un certo punto l’articolo è stato ritirato, scelta che sembrerebbe essere stata motivata proprio dall’intervento dell’industria, come ha sottolineato anche uno degli autori dell’articolo, Peter Butler. Ma lo stesso Anil Rustgi, intervenendo con un suo commento sul BMJ, afferma invece che l’articolo è stato sì ritirato, ma solo perché è in preparazione la stesura per la versione cartacea della rivista, nella quale la pubblicazione dei risultati di questa ricerca è prevista per luglio.

Credo che varrà la pena seguire attentamente la cosa per vedere come andrà a finire. Non solo per sapere se è sicuro l’impiego di exenatide e sitagliptin, ma anche perché questa vicenda sembra ripercorrere un cliché che si è già presentato innumerevoli volte. Quando emergono dati che indicano l’emergere di effetti collaterali pericolosi di un nuovo farmaco da poco immesso sul mercato, e quindi ancora nella sua fase di maggior rendita economica, l’industria si adopera per non farli circolare, anche e forse soprattutto quando si tratta di dati preliminari che necessitano di conferma.

Certamente sarebbe più etico per l’industria appoggiare o addirittura farsi promotori di approfondimenti e di ulteriori studi che potessero confermare o disconfermare l’esistenza di un legame tra il farmaco in questione e quegli effetti collaterali. Specie quando, come in questo caso, si tratta di effetti decisamente gravi. Infatti, se la metodologia utilizzata da Elashoff per suggerire una possibile relazione tra queste molecole e pancreatite e cancro del pancreas non è sufficientemente robusta, solo nuovi studi, di maggior affidabilità metodologica, potranno chiarire la questione. Nel frattempo, credo che, dal punto di vista clinico, inevitabilmente, prevarrà un naturale atteggiamento di cautela, almeno in chi verrà a sapere di tutta questa faccenda. Ma quanti sono i medici pratici che leggono Gastroenterology e il BMJ?

 
 
 
# 1
Bisogna proprio vederci chiaro; è vero che dati raccolti con certe finalità non possono impunemente essere sfruttati per fini diversi. Ma è anche vero che, prima di una pubblicazione - anche online - qualche revisione di metodo sarà stata fatta... (o dobbiamo smettere di fidarci di chiunque?).
Piuttosto il problema, nel caso specifico, è un altro. I nuovi farmaci orali per il diabete: a chi e perché proporli?
A chi è già ben compensato con farmaci tradizionali? ai casi "nuovi" tout-court, come prima scelta? solo ai casi complessi non responders? In ogni caso, vi è forte rischio di un difetto (bias) di selezione. Ad es.: se si è scelto di provare il farmaco nuovo in chi era mal compensato con i farmaci vecchi, è logico che siano caduti nel "braccio sperimentale" i casi che erano difficili perché il diabete in realtà era un sintomo correlato ad incipiente patologia pancreatica…
di  Enrico Delfini, Mmg, Azienda Usl Bologna  (inviato il 28/04/2011 alle 18:38:10)
# 2
Complimenti, bravo Danilo. Questa storia ricorda per certi versi una tempesta che si scatenò nel 1997 dopo un articolo pubblicato su JAMA (277:1205; 277:1238) e un editoriale su BMJ (314:1145). In questo caso, però, fu la rivista a sollevare il coperchio su un gigantesco conflitto d'interessi.
I risultati di una ricerca concordata tra un'università americana e un'industria farmaceutica sulla bioequivalenza di 4 preparazioni (di cui 2 generiche) di L-tiroxina furono tenuti nascosti per 7 anni, poiché dimostravano l'assenza di differenza significativa tra le 4 preparazioni. Le conclusioni dei ricercatori furono che, utilizzando i generici, si sarebbero risparmiati 356 milioni di dollari l'anno per la terapia sostitutiva dell'ipotiroidismo in USA. Il lavoro fu inviato a JAMA e superò il giudizio dei referee, ma all'ultimo momento il ricercatore che aveva firmato il contratto con l'industria che aveva commissionato il lavoro scrisse la rinuncia a JAMA a pubblicare, per motivi legali. La sua facoltà, infatti, valutato il contratto e le lamentele dell'industria che aveva commissionato il lavoro, ritenne di non poter affrontare la causa legale che certamente ne sarebbe seguita, lasciando solo il ricercatore.
Nel frattempo, uno dei manager dell'industria pubblicò lo studio (senza citare il vero autore) su una rivista minore (Am J Therapeutics), di cui era anche Associate Editor, con risultati completamente opposti e favorevoli all'industria. Ma sotto la pressione della FDA, alla fine l'industria dovette cedere…
di  Marco Faustini Fustini, UOC Endocrinol. Ausl Bol.  (inviato il 02/05/2011 alle 19:43:03)
 
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